ORSERDU 345MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny, ATC kód: L02BA04 Mechanismus účinku Elacestrant, tetrahydronaftalenová sloučenina, je silný, selektivní a perorálně aktivní antagonista a degradátor estrogenového receptoru-α (ERα). Farmakodynamické účinky Elacestrant inhibuje na estradiolu závislý a nezávislý růst buněk ERα-pozitivního karcinomu prsu, včetně modelů s mutací genu pro estrogenový receptor 1 (ESR1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Elacestrant vykazoval silnou protinádorovou aktivitu na xenograftových modelech odvozených od pacientů, kteří byli dříve vystaveni mnohonásobné endokrinní terapii a kteří měli mutace genu ESR1 divokého typu nebo ESR1 ve vazebné doméně ligandu. U pacientů s ER+ pokročilým karcinomem prsu s mediánem 2,5 předchozích linií endokrinní léčby, kterým byl podáván elacestrant-dihydrochlorid v dávce 400 mg (345 mg elacestrantu) denně, byl medián snížení vychytávání 16α-18F-fluoro-17β-estradiolu (FES) v nádoru od výchozího stavu do 14. dne 88,7 %, což prokazuje sníženou dostupnost ER a protinádorovou aktivitu měřenou pomocí FES-PET/CT u pacientů s předchozí endokrinní léčbou. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku ORSERDU u pacientů s ER+/HER2-pokročilým karcinomem prsu po předchozí endokrinní léčbě v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 byly hodnoceny v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované, multicentrické studii RAD1901-308, která srovnávala přípravek ORSERDU se standardní léčbou (standard of care, SOC) (fulvestrant u pacientů, kterým byly předtím podávány inhibitory aromatázy v metastatické fázi, nebo inhibitory aromatázy u pacientů, kterým byl podáván fulvestrant v metastatické fázi). Vhodní pacienti zahrnovali ženy po menopauze a muže, u nichž došlo k recidivě nebo progresi onemocnění po nejméně 1 a nejvýše 2 předchozích liniích endokrinní léčby. Všichni pacienti museli mít výkonnostní skóre 0 nebo 1 podle východní kooperativní skupiny pro onkologii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a hodnotitelné léze podle systému hodnotícího odpověď pro solidní tumory (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) verze 1.1, tj. měřitelné onemocnění nebo pouze onemocnění kostí s hodnotitelnými lézemi. Předchozí endokrinní léčba musela zahrnovat kombinaci s léčbou inhibitory CDK4/6 a ne více než 1 předchozí linii cytotoxické chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu. Pacienti museli být vhodnými kandidáty na endokrinní monoterapii. Vyloučeni byli pacienti s přítomností symptomatického metastazujícího viscerálního onemocnění, pacienti s kardiální komorbiditou a pacienti s těžkou poruchou funkce jater. Celkem 478 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k dennímu perorálnímu podávání elacestrant-dihydrochloridu v dávce 400 mg (345 mg elacestrantu) nebo standardní léčby (standard of care, SOC) (239 pacientům byl podáván elacestrant a 239 pacientům SOC), včetně celkem 228 pacientů (47,7 %) s mutací ESR1 na počátku studie (115 pacientům byl podáván elacestrant a 113 pacientům SOC). Z 239 pacientů randomizovaných do ramene SOC byl 166 pacientům podáván fulvestrant a 73 pacientům inhibitor aromatázy, který zahrnoval anastrozol, letrozol nebo exemestan. Randomizace byla stratifikována podle stavu mutací ESR1 (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [nebyly zjištěny mutace ESR1]), předchozí léčby fulvestrantem (ano vs. ne) a výskytu viscerálních metastáz (ano vs. ne). Stav mutace ESR1 byl stanoven na základě nádorové deoxyribonukleové kyseliny (ctDNA) cirkulující v krvi pomocí testu Guardant360 CDx a byl omezen na ESR1 mutace měnící smysl (missense) v ligandové vazebné doméně (mezi kodony 310 až 547). Medián věku pacientů (používajících přípravek ORSERDU vs. standardní léčbu) na začátku studie byl 63,0 let (rozmezí 24 let - 89 let) vs. 63,0 let (rozmezí 32 let - 83 let) a 45,0 % pacientů bylo starších 65 let (43,5 vs. 46,4). Většina pacientů byly ženy (97,5 % vs. 99,6 %) a většina pacientů byli běloši (88,4 % vs. 87,2 %), dále pak Asijci (8,4 % vs. 8,2 %), černošská populace nebo Afroameričané (2,6 % vs. 4,1 %) a ostatní/neznámí (0,5 % vs. 0,5 %). Výchozí výkonnostní skóre podle ECOG bylo 0 (59,8 % vs. 56,5 %), 1 (40,2 % vs. 43,1 %) nebo > 1 (0 % vs. 0,4 %). Demografické údaje pacientů s ESR1-mutovanými nádory byly obecně reprezentativní pro širší studijní populaci. Medián délky expozice přípravku ORSERDU byl 2,8 měsíce (rozmezí: 0,4 měsíce až 24,8 měsíce). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) podle hodnocení nezávislé hodnotící komise (Independent Review Committee, IRC) u všech pacientů, tzn. včetně pacientů s mutací ESR1, a u pacientů s mutací ESR1. Statisticky významný přínos pro PFS byl zaznamenán u všech pacientů s mediánem PFS 2,79 měsíce v rameni s přípravkem ORSERDU ve srovnání s 1,91 měsíce v rameni se standardní léčbou (HR = 0,70; 95% CI: 0,55; 0,88). Výsledky účinnosti pro pacienty s mutacemi ESR1 jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s mutacemi ESR1 (hodnoceno komisí pro zaslepené hodnocení zobrazovacích metod) ORSERDU Standardní léčba Přežití bez progrese (PFS) n = 115 n = 113 Počet příhod PFS, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0) Medián PFS v měsících* (95% CI) 3,78 (2,17; 7,26) 1,87 (1,87; 2,14) Poměr rizika** (95% CI) 0,546 (0,387; 0,768) p-hodnota (stratifikovaný log-rank) 0,0005 Celkové přežití (overall survival, OS) n = 115 n = 113 Počet příhod OS, n (%) 61 (53) 60 (53,1) Medián OS v měsících* (95% CI) 24,18 (20,53; 28,71) 23,49 (15,64; 29,90) Poměr rizika** (95% CI) 0,903 (0,629; 1,298) CI = interval spolehlivosti (confidence interval); ESR1 = estrogenový receptor 1; PFS = přežití bez progrese. *Kaplanův-Meierův odhad; 95% CI na základě Brookmeyerovy-Crowleyho metody s použitím lineární transformace. **Z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle předchozí léčby fulvestrantem (ano vs. ne) a viscerálních metastáz (ano vs. ne). Datum uzávěrky údajů pro PFS 6. září 2021 a pro OS 2. září 2022. 2: Standardní léčba Čas (měsíce) 1: ORSERDU 2: Standardní léčba 1: ORSERDU Pravděpodobnost přežití bez progrese (%) Obrázek 1: PFS u pacientů s mutací ESR1 (hodnoceno komisí pro zaslepené hodnocení zobrazovacích metod) Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ORSERDU u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (viz bod 4.2 ).