VUMERITY 231MG Enterosolventní tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: L04AX09 Mechanismus účinku Mechanismus terapeutického účinku diroximel-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně objasněn. Diroximel-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu, monomethyl-fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl- fumarátu je podle všeho alespoň částečně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derivedt 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů. Farmakodynamické účinky Účinky na imunitní systém Dimethyl-fumarát prokázal v klinických studiích protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl- fumarát a monomethyl-fumarát (primární metabolit diroximel-fumarátu a dimethyl-fumarátu) významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty a dále ovlivňovaly fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace prozánětlivých skupin cytokinů (TH1, TH17) a modulaci směrem k protizánětlivým cytokinům (TH2). Ve studiích fáze 3 došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 910 buněk/mm 3 ), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN. Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje, že dosáhnou LLN bez dlouhotrvající závažné lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby dimethyl- fumarátem. Odhadované podíly pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 10 9 /l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910 buněk/mm 3 z výchozí hodnoty zotavení (RBL) Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s mírnou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií Počet pacientů v riziku s mírnou lymfopenií a Výchozí hodnota n = 86 12. týdenn = 12 24. týdenn = 4 Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN 0,81 0,90 (95% IS) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií. Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně závažnou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií Počet pacientů v riziku se střednězávažnou lymfopenií a Výchozí hodnotan = 124 12. týdenn = 33 24. týdenn = 17 Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN 0,57 0,70 (95% IS) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií. Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií Počet pacientů v riziku se závažnou lymfopenií a Výchozí hodnota n = 18 12. týdenn = 6 24. týdenn = 4 Podíl pacientů, kteří dosáhli LLN 0,43 0,62 (95% IS) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s dlouhotrvající závažnou lymfopenií. Klinická účinnost a bezpečnost Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují esterázami na stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, předtím, než proniknou do systémového oběhu. Byla prokázána FK komparabilita diroximel-fumarátu s dimethyl-fumarátem analýzou expozice monomethyl-fumarátu (viz bod 5.2 ), a proto se očekává, že profily účinnosti budou podobné. Klinické studie s dimethyl-fumarátem U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy (RRMS) byly provedeny dvě, 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (DEFINE se 1 234 pacienty a CONFIRM se 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS. Účinnost (viz níže uvedená tabulka) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na Kurtzkeho Rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) potvrzující nejméně jednu gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát. U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí byl 1,4). U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem MS léčby. V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí 2,4). Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru (endpoint) ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru (endpoint) studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (ARR) po dvou letech léčby. ARR při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % (p=0,013). Studie DEFINE Studie CONFIRM Placebo Dimethyl- fumarát 240 mgdvakrát denně Placebo Dimethyl- fumarát 240 mgdvakrát denně Glatiramer-acetát Klinické cílové parametry (endpointy) a Počet pacientů 408 410 363 359 350 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Poměr výskytu 0,47 0,56 0,71 (95% IS) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) Podíl relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Poměr rizik (HR) 0,51 0,66 0,71 (95% IS) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92) Studie DEFINE Studie CONFIRM Placebo Dimethyl- fumarát 240 mgdvakrát denně Placebo Dimethyl- fumarát 240 mgdvakrát denně Glatiramer-acetát Podíl pacientůs prokázanou progresí postižení v průběhu 12 týdnů 0,271 0,164** 0,169 0,128 # 0,156 # Poměr rizik (HR) (95% IS) 0,62(0,44; 0,87) 0,79(0,52; 1,19) 0,93(0,63; 1,37) Podíl pacientůs prokázanou progresípostižení v průběhu 24 týdnů 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Poměr rizik (HR) (95% IS) 0,77(0,52; 1,14) 0,62(0,37; 1,03) 0,87(0,55; 1,38) MR cílové parametry (endpointy) b Počet pacientů 165 152 144 147 161 Průměrný (medián) počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézív průběhu 2 let 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9(11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)*** Průměrný poměr počtu lézí(95% IS) 0,15(0,10; 0,23) 0,29(0,21; 0,41) 0,46(0,33; 0,63) Průměrný (medián) počet Gd lézí po 2 letech 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7 (0,0)** Poměr šancí (OR)(95% IS) 0,10(0,05; 0,22) 0,26(0,15; 0,46) 0,39(0,24; 0,65) Průměrný (medián) početnových T1 hypointenzních lézí v průběhu 2 let 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5 (2,0)** Průměrný poměr počtu lézí(95% IS) 0,28(0,20; 0,39) 0,43(0,30; 0,61) 0,59(0,42; 0,82) a Všechny analýzy klinických cílových parametrů (endpointů) byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru); b MR analýza použila MR kohortu * p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné Do otevřené, nekontrolované, 8leté rozšířené studie (ENDORSE) bylo zařazeno 1 736 vhodných pacientů s RRRS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo hodnotit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRRS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl- fumarátem 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří předtím byli léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM dostávalo ve studii ENDORSE 240 mg dvakrát denně. Pacienti, kteří dostávali léčbu nepřetržitě dvakrát denně, byli léčeni až 12 let. Během studie ENDORSE u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem 240 mg dvakrát denně nedošlo k relapsu. U pacientů léčených nepřetržitě dvakrát denně ve všech 3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, poklesla upravená hodnota ARR z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE. Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako 6měsíční přetrvávající progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru potvrzené progrese postižení s mírným zvýšením průměrného skóre EDSS v celé studii ENDORSE. Vyšetření MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů, kteří byli předtím zařazeni do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM) prokázala, že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. V průběhu těchto 6 let zůstal roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký. Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění: Ve studiích DEFINE a CONFIRM v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na charakter studií byla vysoká aktivita onemocnění definována následovně: Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR mozku (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) nebo, Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM). Klinické studie s přípravkem Vumerity Gastrointestinální snášenlivost diroximel-fumarátu byla hodnocena v randomizované, multicentrické studii fáze 3 (EVOLVE-MS-2) u 504 dospělých pacientů s RRRS. Studie zahrnovala 5týdenní dvojitě zaslepené léčebné období se dvěma léčebnými rameny. Pacienti měli 1týdenní období titrace a byli randomizováni (1 : 1), aby užívali buď diroximel-fumarát 462 mg dvakrát denně (n = 253), nebo dimethyl-fumarát 240 mg dvakrát denně (n = 251). Mediány pro základní charakteristiku pacienta byly následující: věk 44 let, délka nemoci 6,0 let a EDSS skóre 2,5. V této studii byla GI snášenlivost zjišťována pomocí stupnice jednotlivých GI příznaků a jejich dopadů (IGISIS), na které se hodnotily incidence, intenzita, nástup, trvání a dopad na funkci u pěti jednotlivých GI příznaků: nauzey, zvracení, bolesti horní poloviny břicha, bolesti dolní poloviny břicha a průjmu. V této studii byl pozorován celkový výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků u 34,8 % pacientů léčených diroximel-fumarátem a u 49,0 % pacientů léčenými dimethyl-fumarátem. Počet případů vysazení léčby byl celkem 1,6 % u diroximel-fumarátu a 6,0 % u dimethyl-fumarátu. K vysazení léčby zapříčiněnému gastrointestinální snášenlivostí došlo v 0,8 % případů u diroximel-fumarátu a ve 4,8 % případů u dimethyl-fumarátu. Gastrointestinální nežádoucí účinky vyvolané léčbou s ≥ 5 % výskytem u diroximel-fumarátu a u dimethyl-fumarátu zahrnovaly průjem (15,4 % a 22,3 %), nevolnost (14,6 % a 20,7 %), bolest horní poloviny břicha (6,7 % a 15,5 %), bolest břicha (6,3 % a 9,6 %), bolest dolní poloviny břicha (5,9 % a 6,8 %) a zvracení (3,6 % a 8,8 %). Pediatrická populace Účinnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vumerity u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě RS (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).