Vumerity 231 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly Tvrdá gastrorezistentná kapsula

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, iné imunosupresíva.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: L04AX09 Mechanizmus účinku Mechanizmus terapeutických účinkov diroximélium-fumarátu pri SM nie je ešte úplne známy. Diroximélium-fumarát pôsobí prostredníctvom hlavného aktívneho metabolitu, metyl-hydrogen- fumarátu. Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie metyl-hydrogen-fumarátu sprostredkúva aspoň čiastočne aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov. Farmakodynamické účinky Účinky na imunitný systém V klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetyl-fumarátu. Dimetyl-fumarát a metyl-hydrogen-fumarát (aktívny metabolit diroximélium-fumarátu a dimetyl- fumarátu) významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov a navyše ovplyvňovali lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down-regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobili na protizápalovú produkciu (TH2). V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) sa po začatí liečby dimetyl-fumarátom znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % oproti východiskovým hodnotám a potom sa ustálili. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou referenčného intervalu (LLN, 910 buniek/mm 3 ), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN. Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa na základe Kaplanovej-Meierovej metódy odhaduje dosiahnutie LLN bez dlhotrvajúcej ťažkej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledný ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na LLN (ALC ≥ 0,9 x 10 9 /l) v 12 a 24. týždni, sú uvedené v tabuľke 2, tabuľke 3 a tabuľke 4 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná chyba odhadu funkcie prežívania podľa Kaplana-Meiera je vypočítaná pomocou Greenwoodovho vzorca. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov so zotavením na ≥ 910 buniek/mm 3 LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL) Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahnu LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov s miernou lymfopéniou a s rizikom Východisková hodnotan=86 12. týždeň n=12 24. týždeň n=4 Podiel tých, ktorí dosiahli 0,81 0,90 LLN (95 % IS) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov sostredne ťažkou lymfopéniou a s rizikom Východiskováhodnota n=124 12. týždeň n=33 24. týždeň n=17 Podiel tých, ktorí dosiahli LLN 0,57 0,70 (95 % IS) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Tabuľka 4: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s ťažkou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou Počet pacientov s ťažkou lymfopéniou a s rizikom Východisková hodnotan=18 12. týždeň n=6 24. týždeň n=4 Podiel tých, ktorí dosiahli LLN 0,43 0,62 (95 % IS) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Pacienti s ALC < 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou ťažkou lymfopéniou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Diroximélium-fumarát a dimetyl-fumarát sa po perorálnom podaní rýchlo metabolizujú esterázami predtým, ako sa dostanú do systémového obehu, na ten istý aktívny metabolit, metyl-hydrogen- fumarát. Analýzou expozície metyl-hydrogen-fumarátu sa preukázala porovnateľnosť farmakokinetky (FK) diroximélium-fumarátu s dimetyl-fumarátom (pozri časť 5.2 ), preto sa očakáva, že profily účinnosti budú podobné. Klinické štúdie s dimetyl-fumarátom Boli vykonané dve dvojročné, randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) s RRSM. Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí. Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané u pacientov so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (EDSS, Expanded Disability Status Scale) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM mala zaslepeného hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo bol zaslepený) a ako referenčnú porovnávaciu látku glatirameracetát. V štúdii DEFINE mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4). V štúdii CONFIRM mali pacienti nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4). V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie týchto ukazovateľov primárneho ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch, a primárneho ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (ARR, annualised relaps rate) po 2 rokoch. ARR na glatirameracetáte bol 0,286 a na placebe 0,401 v štúdii CONFIRM, čo zodpovedá 29 % zníženiu (p = 0,013). DEFINE CONFIRM Placebo dimetyl- Placebo dimetyl- Glatiramer fumarát fumarát -acetát 240 mg 240 mg dvakrát denne dvakrát denne Klinické ukazovatele a Počet pacientov 408 410 363 359 350 Ročný výskyt relapsov 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Pomer výskytov 0,47 0,56 0,71 (95 % IS, interval (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) spoľahlivosti) Podiel relapsujúcich 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Pomer rizika 0,51 0,66 0,71 (95 % IS) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92) DEFINE CONFIRM Placebo dimetyl- fumarát 240 mgdvakrát denne Placebo dimetyl- fumarát 240 mgdvakrát denne Glatiramer-acetát Podiel s 12-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity 0,271 0,164** 0,169 0,128 # 0,156 # Pomer rizika (95 % IS) 0,62(0,44; 0,87) 0,79(0,52; 1,19) 0,93(0,63; 1,37) Podiel s 24-týždennoupotvrdenou progresiou invalidity 0,169 0,128 # 0,125 0,078 # 0,108 # Pomer rizika (95 % IS) 0,77(0,52; 1,14) 0,62(0,37; 1,03) 0,87(0,55; 1,38) MRI ukazovatele b Počet pacientov 165 152 144 147 161 Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených T2 léziív priebehu 2 rokov 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9(11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)*** Priemerný pomer počtu lézií(95 % IS) 0,15(0,10; 0,23) 0,29(0,21; 0,41) 0,46(0,33; 0,63) Priemerný (medián) počet Gd zvýraznených lézií po2 rokoch 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7 (0,0)** Mierapravdepodobnosti (95 % IS) 0,10(0,05; 0,22) 0,26(0,15; 0,46) 0,39(0,24; 0,65) Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenzných lézií v priebehu 2 rokov 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5 (2,0)** Priemerný pomer počtu lézií(95 % IS) 0,28(0,20; 0,39) 0,43(0,30; 0,61) 0,59(0,42; 0,82) aVšetky analýzy klinických ukazovateľov prebehli v rámci liečby; bMRI analýza vychádzala z MRI skupiny pacientov *p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #štatisticky nevýznamné. Do otvorenej nekontrolovanej 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 pacientov spĺňajúcich podmienky s RRSM z hlavných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRSM. Z 1 736 pacientov sa približne polovica (909, 52 %) liečila 6 rokov alebo dlhšie. V rámci všetkých 3 štúdií bolo 501 pacientov nepretržite liečených dimetyl-fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne a 249 pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom v štúdiách DEFINE a CONFIRM a v štúdii ENDORSE dostávali liečbu 240 mg dimetyl-fumarátu dvakrát denne. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až do12 rokov. Počas štúdie ENDORSE viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom v dávke 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov liečených nepretržite dvakrát denne v rámci všetkých 3 štúdií bola upravená hodnota ARR 0,187 (95 % IS: 0,156; 0,224) v štúdiách DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119; 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov, ktorí predtým dostávali placebo sa upravené ARR znížilo z 0,330 (95 % IS: 0,266; 0,408) v štúdiách DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116; 0,190) v štúdii ENDORSE. V štúdii ENDORSE väčšina pacientov (> 75 %) nemala potvrdenú progresiu invalidity (meraná ako 6- mesačná pretrvávajúca progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali konzistentnú a nízku mieru potvrdenej progresie invalidity s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci štúdie ENDORSE. Hodnotenia MRI (do 6. roku), zahŕňajúce 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do skupiny s MRI vyšetrením v štúdiách DEFINE a CONFIRM, ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-zvýraznené lézie. Počas 6 rokov zostal ročný upravený priemerný počet nových alebo novo zväčšujúcich sa T2 lézií a nových T1 lézií nízky. Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia: V štúdiách DEFINE a CONFIRM bol v podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia pozorovaný konzistentný účinok liečby na relapsy, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby štruktúry týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne: pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- zvýraznenými léziami na MRI mozgu (n = 42 v DEFINE; n = 51 v CONFIRM) alebo pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, majúci najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2-hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-zvýraznenú léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n = 177 v DEFINE; n = 141 v CONFIRM). Klinické štúdie s liekom Vumerity Znášanlivosť diroximélium-fumarátu v gastrointestinálnom trakte sa hodnotila v randomizovanej multicentrickej štúdii 3. fázy (EVOLVE-MS-2) u 504 dospelých pacientov s RRSM. Štúdia zahŕňala 5-týždňové, dvojito zaslepené obdobie liečby s dvoma liečebnými skupinami. Pacienti mali 1- týždňové titračné obdobie a boli randomizovaní (1 : 1) na užívanie diroximélium-fumarátu v dávke 462 mg dvakrát denne (n = 253) alebo dimetyl-fumarátu v dávke 240 mg dvakrát denne (n = 251). Pacienti mali nasledujúce stredné hodnoty vstupných parametrov: vek 44 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov a EDSS skóre 2,5. V tejto štúdii sa gastrointestinálna znášanlivosť skúmala použitím stupnice individuálnych gastrointestinálnych symptómov a vplyvu (Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS), pomocou ktorej sa hodnotili výskyt, intenzita, nástup, trvanie a vplyv na funkciu u piatich individuálnych gastrointestinálnych symptómov: nevoľnosť, vracanie, bolesť v hornej časti brucha, bolesť v dolnej časti brucha a hnačka. Celkové gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa pozorovali u 34,8 % pacientov liečených diroximélium-fumarátom a u 49,0 % pacientov liečených dimetyl-fumarátom. Počet prípadov prerušenia liečby bol celkovo 1,6 % pre diroximélium-fumarát a 6,0 % pre dimetyl-fumarát. Prerušenie liečby z dôvodu neznášanlivosti v gastrointestinálnom trakte bolo 0,8 % pre diroximélium- fumarát a 4,8 % pre dimetyl-fumarát. Nežiaduce reakcie v gastrointestinálnom trakte vyskytujúce sa počas liečby s ≥ 5 % výskytom v prípade diroximélium-fumarátu a dimetyl-fumarátu boli hnačka (15,4 % a 22,3 %), nevoľnosť (14,6 % a 20,7 %), bolesť v hornej časti brucha (6,7 % a 15,5 %), bolesť brucha (6,3 % a 9,6 %), bolesť v dolnej časti brucha (5,9 % a 6,8 %) a vracanie (3,6 % a 8,8 %). Pediatrická populácia Účinnosť lieku Vumerity u pediatrických pacientov nebola stanovená. Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Vumerity v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu SM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).