⚠️ Upozornění
Bradyarytmie
Zahájení léčby ponesimodem
Před zahájením léčby ponesimodem se má u všech pacientů natočit elektrokardiogram (EKG), aby se stanovilo, zda u nich nejsou přítomny již existující abnormality vedení vzruchu. U pacientů s určitými již existujícími onemocněními se doporučuje sledování po podání první dávky (viz níže).
Zahájení léčby ponesimodem může vést k přechodnému zpomalení srdeční frekvence (SF) a
k prodloužení AV vedení (viz body
4.8
a
5.1
), proto se k dosažení udržovací dávky ponesimodu (20 mg) musí použít schéma vzestupné titrace (viz bod
4.2
).
Po první dávce ponesimodu se SF obvykle začíná snižovat během hodiny a nejnižší hodnoty dosáhne během 2 - 4 hodin. SF se obvykle vrátí na výchozí hodnoty za 4 - 5 hodin po podání. Střední hodnota poklesu SF 1. den dávkování (2 mg) byla 6 tepů za minutu. Při vzestupné titraci je po 1. dni pokles SF méně výrazný, přičemž po 3. dni se již žádný další pokles SF po podání dávky nepozoruje.
Opatrnosti je třeba při zahájení léčby ponesimodem u pacientů léčených betablokátorem z důvodu aditivních účinků na snížení srdeční frekvence; před zahájením léčby ponesimodem může být potřeba léčbu betablokátorem dočasně přerušit (viz bod níže a bod 4.5).
U pacientů léčených stabilní dávkou betablokátoru se má před zahájením léčby ponesimodem vzít v úvahu klidová SF. Pokud je klidová SF při chronické léčbě betablokátorem vyšší než 55 tepů za minutu, lze zahájit léčbu ponesimodem. Pokud je klidová SF nižší než nebo rovna 55 tepům za minutu, je nutno léčbu betablokátorem přerušit, dokud základní SF nebude vyšší než 55 tepů za minutu. Pak lze zahájit léčbu ponesimodem a léčbu betablokátorem lze obnovit poté, co bude ponesimod vytitrován na cílovou udržovací dávku (viz bod
4.5
). Léčbu betablokátorem lze zahájit u pacientů užívajících stabilní dávky ponesimodu.
Monitorování po první dávce u pacientů s určitými již existujícími chorobami srdce
Jelikož zahájení léčby ponesimodem může vést k poklesu SF, doporučuje se 4hodinové monitorování po první dávce u pacientů se sinusovou bradykardií [SF nižší než 55 tepů za minutu (bpm)], AV blokádou prvního nebo druhého stupně [Mobitzův typ I] nebo s infarktem myokardu v anamnéze nebo se srdečním selháním, které se vyskytly více než 6 měsíců před zahájením léčby, a ve stabilizovaném stavu (viz bod
5.1
).
První dávku ponesimodu podávejte v zařízení, kde jsou k dispozici prostředky pro řádné zvládnutí symptomatické bradykardie. Pacienty sledujte 4 hodiny po první dávce s ohledem na známky a symptomy bradykardie s měřením pulsu a krevního tlaku minimálně každou hodinu. Natočte EKG u těchto pacientů na konci 4hodinové doby monitorování.
Další monitorování po 4 hodinách se doporučuje, pokud je přítomna některá z následujících
abnormalit (i za nepřítomnosti symptomů), v monitorování pokračujte, dokud se abnormalita neupraví:
SF 4 hodiny po podání dávky je nižší než 45 tepů za minutu
SF 4 hodiny po podání dávky je nejnižší za dobu od podání dávky, což naznačuje, že dosud
nemuselo dojít k maximálnímu farmakodynamickému účinku na srdce
EKG 4 hodiny po podání dávky vykazuje nový nástup AV blokády druhého nebo vyššího
stupně
Pokud se po podání dávky objeví symptomatická bradykardie, bradyarytmie nebo příznaky související s vedením vzruchu nebo pokud EKG 4 hodiny po podání dávky vykazuje nový nástup AV blokády druhého nebo vyššího stupně nebo QTc delší než nebo rovný 500 msec, začněte s příslušnými opatřeními, zahajte kontinuální monitorování EKG a pokud není potřeba farmakologická léčba
v monitorování pokračujte, dokud symptomy nevymizí. Pokud je farmakologická léčba potřeba,
v monitorování pokračujte přes noc a po druhé dávce zopakujte 4hodinové monitorování.
U následujících pacientů je před zahájením léčby ponesimodem potřebné kardiologické konzilium
s cílem určit celkový poměr přínosů a rizik a nejvhodnější monitorovací strategii
U pacientů s významným prodloužením intervalu QT (QTc delší než 500 msec) nebo u těch, kteří jsou již léčeni přípravky prodlužujícími interval QT se známými arytmogenními vlastnostmi (riziko torsades de pointes)
U pacientů s flutterem/fibrilací síní nebo arytmiemi léčenými antiarytmiky třídy Ia (např. chinidin, prokainamid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol) (viz bod
4.5
)
U pacientů s nestabilní ischemickou chorobou srdeční, dekompenzovaným srdečním selháním, ke kterému došlo více než 6 měsíců před zahájením léčby, anamnézou srdeční zástavy, cerebrovaskulárním onemocněním (tranzitorní ischemickou atakou (TIA), cévní mozkovou příhodou, ke které došlo více než 6 měsíců před zahájením léčby) a s nekontrolovanou hypertenzí, protože významná bradykardie nemusí být těmito pacienty dobře tolerována, léčba se nedoporučuje
U pacientů s anamnézou AV blokády druhého stupně Mobitzova typu II nebo s AV blokádou
vyššího stupně, sick-sinus syndromu nebo sino-atriálního srdečního bloku (viz bod
4.3
)
U pacientů s recidivující synkopou nebo symptomatickou bradykardií v anamnéze
U pacientů užívajících současně léčivý přípravek, které snižují srdeční frekvenci (např. betablokátory, nedihydropyridinové blokátory kalciového kanálu - diltiazem a verapamil, a další léčivé přípravky, které mohou snižovat SF, jako je digoxin) (viz výše a bod 4.5), zvažte případný přechod na léčivé přípravky, které SF nesnižují. Současné používání těchto léčivých přípravků během zahájení léčby ponesimodem může být spojeno s těžkou bradykardií a srdeční blokádou.
Infekce
Riziko infekcí
Ponesimod způsobuje na dávce závislý pokles počtu periferních lymfocytů na 30 - 40 % výchozích hodnot v důsledku reverzibilní sekvestrace lymfocytů v lymfoidních tkáních. Ponesimod může proto zvyšovat riziko infekcí (viz bod
4.8
). V souvislosti s modulátory receptoru sfingosin-1-fosfátu (S1P) byly hlášeny život ohrožující a vzácné fatální infekce.
Před zahájením léčby ponesimodem se má zkontrolovat nejnovější kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálním rozpočtem leukocytů (včetně počtu lymfocytů) (tj. ne starší 6 měsíců nebo po přerušení předchozí léčby). Hodnocení CBC se také doporučuje provádět pravidelně během léčby.
Absolutní počty lymfocytů < 0,2 × 10
9
/l, pokud se potvrdí, mají vést k přerušení léčby ponesimodem, dokud jejich hladiny nedosáhnou > 0,8 × 10
9
/l, kdy je možné zvážit opětovné zahájení léčby ponesimodem.
Zahájení léčby ponesimodem se má odložit u pacientů se závažnou aktivní infekcí, dokud není
vyřešena.
U pacientů, s příznaky infekce během léčby mají být použity účinné diagnostické a léčebné strategie. Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, má se zvážit pozastavení léčby ponesimodem.
Ve vývojovém programu byly farmakodynamické účinky, jako je snížení účinků na počet periferních lymfocytů, obnoveny do normálu během 1 týdne po přerušení léčby ponesimodem. Ve studii OPTIMUM byl počet periferních lymfocytů obnoven do normálu během 2 týdnů po přerušení léčby
ponesimodem, což byl první hodnocený časový parametr. Ostražitost s ohledem na známky a symptomy infekce má pokračovat 1 až 2 týdny po přerušení léčby ponesimodem (viz níže a bod 4.8).
Herpesvirové infekce
Ve vývojovém programu ponesimodu byly hlášeny případy herpesvirové infekce (viz bod
4.8
).
Pacienty bez lékařem potvrzené varicelly v anamnéze nebo bez dokumentace o úplném očkování proti viru varicella zoster (VZV) je třeba před zahájením léčby testovat na protilátky proti VZV. U pacientů negativních na protilátky se před zahájením léčby ponesimodem doporučuje kompletní očkování vakcínou proti varicelle. Léčba ponesimodem se má po vakcinaci odložit o 4 týdny, aby se umožnil úplný rozvoj účinku očkování. Viz část Očkování níže.
Kryptokokové infekce
Případy fatální kryptokokové meningitidy (CM) a diseminovaných kryptokokových infekcí byly hlášeny u jiných modulátorů receptoru S1P. Žádné případy CM nebyly hlášeny u pacientů léčených ponesimodem ve vývojovém programu. Lékaři mají být ostražití ohledně klinických příznaků nebo známek CM. Pacienti se symptomy nebo známkami odpovídajícími kryptokokové infekci mají být rychle diagnostikováni a léčeni. Léčba ponesimodem se má přerušit, dokud se kryptokoková infekce nevyloučí. Pokud se CM diagnostikuje, má se zahájit příslušná léčba.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je oportunní virová infekce mozku vyvolaná John-Cunningham virem (JCV), který se obvykle vyskytuje pouze u pacientů, kteří jsou imunokompromitovaní a která obvykle vede k úmrtí nebo závažné invaliditě. Typické příznaky spojené s PML jsou rozličné, rozvíjejí se během dní až týdnů, a zahrnují progredující slabost na jedné straně těla nebo neobratnost končetin, poruchy vidění a změny myšlení, paměti a orientace, co že vede ke zmatenosti a změnám osobnosti.
Žádné případy PML nebo PML-IRIS (imunorestituční zánětlivý syndrom) nebyly hlášeny ve vývojovém programu u ponesimodem léčených pacientů, nicméně PML nebo PML-IRIS byly hlášeny u pacientů léčených modulátory receptoru S1P a u dalších terapií roztroušené sklerózy (RS) a byly spojeny s určitými rizikovými faktory (např. imunokompromitovaní pacienti, polyterapie imunosupresivy).
Lékaři mají být ostražití ohledně klinických příznaků nebo nálezů magnetické rezonance (MRI), které by mohly ukazovat na PML. Nálezy MRI mohou předcházet klinickým známkám nebo příznakům. Při podezření na PML se má léčba ponesimodem přerušit, dokud se PML nevyloučí. Pokud se potvrdí, má se léčba ponesimodem ukončit.
IRIS byl hlášen u pacientů léčených modulátory receptoru S1P, u kterých se vyvinula PML, a kteří následně léčbu ukončili. IRIS se projevuje klinickým zhoršením stavu pacienta, které může být rychlé, může vést k závažným neurologickým komplikacím nebo úmrtí, a je často spojen s charakteristickými změnami na MRI. Doba do nástupu IRIS u pacientů s PML byla obvykle do čtyř měsíců po ukončení léčby modulátorem receptoru S1P. Je nutno monitorovat vznik IRIS a má být zahájena příslušná léčba souvisejícího zánětu.
Předchozí a souběžná léčba cytostatiky, imunomodulátory nebo imunosupresivy
U pacientů, kteří užívají cytostatika, imunomodulancia nebo imunosupresiva (včetně kortikosteroidů), nebo kteří mají v anamnéze předchozí používání těchto léčivých přípravků, je třeba před zahájením léčby ponesimodem zvážit možné nezamýšlené aditivní účinky na imunitní systém (viz bod
4.5
).
Při přechodu z léčivých přípravků s prodlouženými účinky na imunitu se při zahájení léčby ponesimodem musí vzít v úvahu biologický poločas a mechanismus účinku těchto léčivých přípravků, aby se zamezilo neúmyslným aditivním účinkům na imunitní systém, přičemž se zároveň bude minimalizovat riziko reaktivace nemoci.
Farmakokinetické/farmakodynamické modelování ukazuje, že počty lymfocytů se u > 90 % zdravých subjektů vrátí do normálního rozmezí do 1 týdne po ukončení léčby ponesimodem (viz bod
5.1
). Ve vývojovém programu se farmakodynamické účinky, jako je snížení počtu periferních lymfocytů, vrátily do normálu během 1 týdne po poslední dávce.
Používání imunosupresiv může vést k aditivním účinkům na imunitní systém, a proto je až 1 týden po poslední dávce ponesimodu nutná opatrnost (viz bod
4.5
).
Vakcinace
O účinnosti a bezpečnosti vakcinací u pacientů užívajících ponesimod nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Očkování může být méně účinné, pokud se vakcína podává během léčby ponesimodem.
V době, kdy pacienti užívají ponesimod, se vyhněte použití živých atenuovaných vakcín. Pokud je použití imunizace pomocí živé atenuované vakcíny potřebné, léčba ponesimodem se má 1 týden před plánovanou vakcinací a po dobu 4 týdnů po ní přerušit (viz bod
4.5
).
Makulární edém
Ponesimod zvyšuje riziko makulárního edému (viz bod
4.8
). U všech pacientů se doporučuje vyšetření očního pozadí včetně makuly před zahájením léčby a znovu kdykoli, pokud pacient během léčby ponesimodem ohlásí nějakou změnu vidění.
Podle zkušeností z klinických hodnocení byla u pacientů na všech dávkách ponesimodu míra makulárního edému 0,7 %, většina pacientů měla již před léčbou rizikové faktory nebo komorbidní stavy. Většina případů se vyskytla během prvních 6 měsíců léčby.
Léčba ponesimodem se u pacientů s makulárním edémem nemá zahajovat, dokud edém nevymizí.
Pokračování v léčbě ponesimodem u pacientů s makulárním edémem nebylo hodnoceno. Pacienti, kteří mají vizuální příznaky makulárního edému mají být vyšetřeni, a pokud se makulární edém potvrdí, léčba ponesimodem se má vysadit. Při rozhodování o tom, zda se má léčba ponesimodem znovu zahájit po vymizení příznaků, je třeba vzít v úvahu potenciální přínosy a rizika u individuálního pacienta.
Makulární edém u pacientů s uveitidou v anamnéze nebo s onemocněním diabetes mellitus Pacienti s uveitidou v anamnéze a pacienti s onemocněním diabetes mellitus mají během léčby modulátory receptoru S1P vyšší riziko makulárního edému. U těchto pacientů je proto třeba před zahájením léčby ponesimodem vyšetřit oční pozadí včetně makuly a během léčby mají absolvovat následné vyšetření.
Respirační účinky
U pacientů léčených ponesimodem byla pozorována na dávce závislá snížení jednovteřinové vitální kapacity (FEV1) a snížení difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO), k čemuž docházelo většinou v prvním měsíci po zahájení léčby (viz bod
4.8
). Respirační příznaky související s léčbou ponesimodem lze zvrátit podáváním krátkodobě působících beta2 agonistů.
Ponesimod je třeba používat opatrně u pacientů s těžkou respirační chorobou, plicní fibrózou a chronickou obstrukční plicní nemocí. Pokud je to klinicky indikováno, musí se během léčby ponesimodem provádět spirometrická vyšetření respiračních funkcí.
Poškození jater
U pacientů léčených ponesimodem se může objevit zvýšení hladiny aminotransferáz (viz bod
4.8
). Před zahájením léčby ponesimodem je třeba zkontrolovat nedávné (tj. v průběhu posledních 6 měsíců) hladiny aminotransferázy a bilirubinu.
Pacienty, u kterých se během léčby vyvinou symptomy naznačující dysfunkci jater, jako je nevysvětlitelná nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, nechutenství, vyrážka s eosinofilií nebo žloutenka a/nebo tmavá moč, je třeba monitorovat s ohledem na hepatotoxicitu. Ponesimod je třeba vysadit, pokud se potvrdí významné poškození jater (například ALT přesahuje 3násobek ULN a celkový bilirubin přesahuje 2násobek ULN).
I když neexistují žádné údaje, které by prokázaly, že pacienti se stávajícím onemocněním jater jsou při užívání ponesimodu více ohroženi zvýšením hodnot jaterních funkčních testů, je u pacientů
s významným onemocněním jater v anamnéze při používání ponesimodu nutná opatrnost (viz bod
4.2
).
Zvýšený krevní tlak
U pacientů léčených ponesimodem bylo pozorováno mírné, reverzibilní zvýšení krevního tlaku (střední hodnota změny menší než 3 mmHg) (viz bod
4.8
). Během léčby ponesimodem se má pravidelně sledovat krevní tlak a příslušně léčit.
Kožní neoplasmata
Jelikož existuje potenciální riziko kožních malignit (viz bod
4.8
), pacienti léčení ponesimodem mají být upozorněni na to, že se bez ochrany nemají vystavovat slunečnímu záření. Tito pacienti nemají být současně léčeni fototerapií pomocí UV-B záření nebo PUVA-fotochemoterapií.
Ženy ve fertilním věku
Na základě studií na zvířatech může ponesimod vyvolat poškození plodu. Kvůli riziku pro plod je ponesimod kontraindikován v průběhu těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body
4.3
a
4.6
). Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku musí být k dispozici negativní výsledek těhotenského testu (viz bod
4.6
). Jelikož trvá přibližně 1 týden, než se ponesimod vyloučí z těla, mají ženy ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci k zabránění otěhotnění během léčby ponesimodem a 1 týden po jejím ukončení.
Syndrom reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci
U pacientů léčených modulátorem receptoru S1P byly hlášeny vzácné případy syndromu reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES). U pacientů léčených ponesimodem ve vývojovém programu takové příhody hlášeny nebyly. Pokud se však u pacientů léčených ponesimodem vyvinou jakékoli neočekávané neurologické nebo psychiatrické příznaky/známky (např. kognitivní deficity, změny chování, kortikální poruchy vidění nebo jiné neurologické kortikální příznaky/známky), jakékoli příznaky/známky naznačující zvýšení nitrolebního tlaku nebo zrychlené neurologické zhoršování, má lékař bezodkladně naplánovat kompletní tělesné a neurologické vyšetření a zvážit NMR. Příznaky PRES jsou obvykle reverzibilní, ale mohou se rozvinout do ischemické cévní příhody mozkové nebo krvácení do mozku. Opožděná diagnóza a léčba mohou vést k trvalým neurologickým následkům. Při podezření na PRES je třeba ponesimod vysadit.
Návrat aktivity nemoci po vysazení ponesimodu
Po vysazení modulátoru receptoru S1P byly vzácně hlášeny závažné exacerbace nemoci, včetně rebound fenoménu. Po ukončení léčby ponesimodem se má vzít v úvahu možnost závažné exacerbace nemoci. Pacienti mají být po vysazení ponesimodu sledováni s ohledem na závažnou exacerbaci nebo návrat silné aktivity nemoci, přičemž podle potřeby se má zahájit příslušná léčba (viz výše).
Po vysazení léčby při zjištění PML monitorujte, zda nedošlo k vývoji imunorestitučního zánětlivého syndromu (PML-IRIS) (viz výše).
Pomocné látky se známým účinkem
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (viz bod 2). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
