EFIENT 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC22. Mechanismus účinku / Farmakodynamické účinky Prasugrel je inhibitor aktivace a agregace krevních destiček prostřednictvím ireverzibilní vazby jeho aktivního metabolitu na třídu P2Y12 receptorů ADP na destičkách.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Protože se krevní destičky podílejí na iniciaci a/nebo rozvoji trombotických komplikací aterosklerotické choroby, inhibice funkce destiček může vést ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, jako jsou úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Po podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu nastává inhibice ADP indukované agregace destiček při 5 µM ADP během 15 minut a při 20 µM ADP během 30 minut. Maximální prasugrelová inhibice ADP indukované agregace destiček je při 5 µM ADP 83 % a při 20 µM ADP 79 %, přičemž v obou případech dosahuje během 1 hodiny minimálně 50procentní inhibice destiček 89 % zdravých subjektů a pacientů se stabilní aterosklerózou. Prasugrelem navozená inhibice agregace destiček se vyznačuje nízkou variabilitou mezi subjekty (9 %) i u jednoho subjektu (12 %), a to jak při 5 µM ADP, tak při 20 µM ADP. Průměrná inhibice destičkové agregace byla v ustáleném stavu při 5 µM ADP 74 % a při 20 µM ADP 69 % a dosahovalo se jí po uplynutí 3 až 5 dní podávání udržovací dávky 10 mg prasugrelu, předcházené nasycovací dávkou 60 mg. U více než 98 % subjektů docházelo v průběhu podávání udržovacích dávek k inhibici agregace destiček o ≥20 %. Agregace destiček se postupně vrátila k výchozím hodnotám během 7 až 9 dní po podání jednotlivé nasycovací dávky 60 mg prasugrelu a během 5 dní po vysazení udržovací dávky v ustáleném stavu. Údaje o převádění: Po podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně po 10 dní bylo 40 zdravých subjektů převedeno na prasugrel 10 mg jednou denně s nebo bez nasycovací dávky 60 mg. U prasugrelu byla pozorována obdobná nebo vyšší inhibice agregace destiček. Přímý převod na nasycovací dávku 60 mg prasugrelu vedl k rychlejšímu nástupu silnější inhibice destiček. Po podání nasycovací dávky 900 mg klopidogrelu (s ASA) bylo 56 subjektů s ACS léčeno po 14 dní buď prasugrelem 10 mg jednou denně, nebo klopidogrelem 150 mg jednou denně a pak převedeno na klopidogrel 150 mg nebo prasugrel 10 mg na dalších 14 dní. U pacientů, kteří přešli na 10 mg prasugrelu, byla ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni 150 mg klopidogrelu, pozorována silnější inhibice agregace destiček. Ve studii u 276 pacientů s ACS podstupujících PCI vedlo převedení z nasycovací dávky 600 mg klopidogrelu nebo placeba podané při zahájení hospitalizace před koronární angiografií na nasycovací dávku 60 mg prasugrelu v době perkutánní koronární intervence k podobnému zvýšení inhibice agregace destiček po dobu 72 hodin trvání studie. Klinická účinnost a bezpečnost Akutní koronární syndrom (ACS) Klinické hodnocení fáze 3 TRITON porovnávalo Efient (prasugrel) s klopidogrelem, oba podávané současně s ASA a další standardní léčbou. TRITON bylo multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami, které zahrnovalo 13608 pacientů. Pacienti měli ACS se středním až vysokým rizikem NAP, NSTEMI nebo STEMI a byli léčeni PCI. Pacienti s NAP/NSTEMI během 72 hodin od začátku příznaků nebo se STEMI v rozmezí 12 hodin až 14 dní od začátku příznaků byli randomizováni poté, co se ozřejmila anatomie koronárního řečiště. Pacienti se STEMI do 12 hodin od začátku příznaků, u kterých byla v plánu primární PCI, mohli být randomizováni bez znalosti anatomie koronárního řečiště. U všech pacientů mohla být nasycovací dávka podána kdykoliv mezi randomizací a 1 hodinou poté, co pacient opustil katetrizační sál. U pacientů randomizovaných na prasugrel (nasycovací dávka 60 mg, následovaná 10 mg jednou denně) nebo ke klopidogrelu (nasycovací dávka 300 mg, následovaná 75 mg jednou denně) byla střední doba léčby 14,5 měsíce (maximálně 15 měsíců s minimálně 6měsíčním následným sledováním). Pacienti užívali současně ASA (75 mg až 325 mg jednou denně). Užití jakéhokoli thienopyridinu během 5 dní před zařazením bylo vylučovacím kritériem. Jiné léky, jak heparin a inhibitory GPIIb/IIIa, byly podávány podle uvážení lékaře. Zhruba 40 % pacientů (v každé z léčených skupin) dostalo inhibitory GPIIb/IIIa jako adjuvanci PCI (žádné dostupné údaje o druhu použitého inhibitoru GP IIb/IIIa). Přibližně 98 % pacientů (v každé z léčených skupin) užívalo antitrombiny (heparin, nízkomolekulární heparin, bivalirudin nebo jiný přípravek) jako přímou adjuvanci PCI. Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení byla doba do prvního výskytu kardiovaskulárního (KV) úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody. Analýza sloučeného cílového parametru účinnosti v celé populaci s ACS (kombinace kohort s NAP/NSTEMI a STEMI) byla podmíněna průkazem statistické superiority prasugrelu oproti klopidogrelu v kohortě s NAP/NSTEMI (p<0,05). Celá populace s ACS: Efient vykázal ve srovnání s klopidogrelem vyšší účinnost při snižování výskytu příhod primárního sloučeného cílového parametru i předem specifikovaných příhod sekundárního cílového parametru, včetně trombózy stentu (viz tabulka 3). Příznivý vliv prasugrelu byl patrný během prvních 3 dní a přetrvával až do konce klinického hodnocení. Vyšší účinnost byla doprovázena zvýšením výskytu závažného krvácení (viz body 4.4 a 4.8 ). Populace pacientů byla z 92 % bělošské rasy, z 26 % ženského pohlaví a ze 39 % ve věku ≥65 let. Příznivé působení spojené s prasugrelem nezáviselo na užívání jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních léků, včetně heparinu/nízkomolekulárního heparinu, bivalirudinu, intravenózních inhibitorů GPIIb/IIIa, hypolipidemik, betablokátorů a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Účinnost prasugrelu nezávisela na dávce ASA (75 mg až 325 mg jednou denně). V klinickém hodnocení TRITON nebylo povoleno užívat perorální antikoagulancia, jiné než hodnocené protidestičkové léčivé přípravky a chronicky užívaná nesteroidní antiflogistika. V celé populaci s ACS byl prasugrel ve srovnání s klopidogrelem spojen s nižší incidencí KV úmrtí, nefatálního IM nebo nefatální cévní mozkové příhody, bez ohledu na vstupní charakteristiky, jako jsou věk, pohlaví, tělesná hmotnost, geografická oblast, užívání inhibitorů GPIIb/IIIa a typ stentu. Příznivé působení bylo primárně podmíněno významným snížením výskytu nefatálního IM (viz tabulka 3). U subjektů s diabetem došlo k významnému snížení v primárním a všech sekundárních sloučených cílových parametrech. Pozorované příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥75 let bylo menší než příznivé působení pozorované u pacientů ve věku <75 let. U pacientů ve věku ≥75 let bylo zvýšené riziko krvácení, včetně fatálního (viz body 4.2 , 4.4 a 5.8). Průkaznější příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥75 let bylo pozorováno u pacientů s diabetem, STEMI, vyšším rizikem trombózy stentu nebo s opakujícími se příhodami. U pacientů s anamnézou TIA nebo s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody prodělané před více než 3 měsíci před léčbou prasugrelem nedošlo k žádnému snížení v primárním sloučeném cílovém parametru účinnosti. Tabulka 3: Pacienti s výslednými příhodami v primární analýze klinického hodnocení TRITON Výsledné příhody Prasugrel+ ASA Klopidogrel+ASA Hazard Ratio (HR) (95 % CI) Hodno ta p Všechny ACS (N=6813)% (N=6795)% 0,812 (0,732; 0,902) <0,001 Příhody primárního sloučeného cílového parametruKardiovaskulární (KV) úmrtí, nefatální IMnebo nefatální cévní mozková příhoda 9,4 11,5 Jednotlivé příhody primárního cílového parametru KV úmrtí 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307 Nefatální IM 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) <0,001 Nefatální cévní mozková příhoda 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930 NAP/NSTEMIPříhody primárního sloučeného cílového parametru (N= 5044)% (N=5030)% KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní mozková příhoda 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002 KV úmrtí 1,8 1,8 0,979 (0,732;1,309) 0,885 Nefatální IM 7,1 9,2 0,761 (0,663;0,873) <0,001 Nefatální cévní mozková příhoda 0,8 0,8 0,979 (0,633;1,513) 0,922 STEMIPříhody primárního sloučeného cílového parametru (N= 1769)% (N=1765)% KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální cévní mozková příhoda 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019 KV úmrtí 2,4 3,3 0,738 (0,497;1,094) 0,129 Nefatální IM 6,7 8,8 0,746 (0,588;0,948) 0,016 Nefatální cévní mozková příhoda 1,2 1,1 1,097 (0,590;2,040) 0,770 V celé populaci s ACS prokázala analýza všech sekundárních cílových parametrů účinnosti významný benefit (p<0,001) prasugrelu ve srovnání s klopidogrelem. Mezi těmito cílovými parametry byla jednoznačná nebo pravděpodobná trombóza stentu na konci klinického hodnocení (0,9 % vs. 1,8 %; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); KV úmrtí, nefatální IM nebo urgentní zprůchodnění cílové cévy během 30 dní (5,9 % vs. 7,4 %; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); úmrtí ze všech příčin, nefatální IM nebo nefatální cévní mozková příhoda v období do konce klinického hodnocení (10,2 % vs. 12,1 %; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); KV úmrtí, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda nebo rehospitalizace pro srdeční ischemickou příhodu v období do konce klinického hodnocení (11,7 % vs. 13,8 %; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Analýza všech příčin úmrtí neprokázala signifikantní rozdíl mezi prasugrelem a klopidogrelem v celé populaci ACS (2,76 % oproti 2,90 %), populaci NAP/NSTEMI (2,5 % oproti 2,41 %) a populaci STEMI (3,28 % oproti 4,31 %). Prasugrel byl během 15měsíčního období následného sledování spojen se snížením výskytu trombózy ve stentu o 50 %. Snížení výskytu trombózy ve stentu při užívání přípravku Efient bylo pozorováno časně i po uplynutí 30 dní jak u nepotahovaných kovových stentů, tak také u potahovaných stentů vylučujících léky. Dle analýzy pacientů, kteří přežili ischemickou příhodu, byl prasugrel spojen se snížením incidence následných příhod primárního cílového parametru účinnosti (7,8 % pro prasugrel vs. 11,9 % pro klopidogrel). Ačkoliv se při prasugrelu zvyšoval výskyt krvácení, analýza sloučeného cílového parametru úmrtí z jakékoli příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody a závažného krvácení dle TIMI nesouvisejícího s CABG, vyznívá příznivě pro Efient ve srovnání s klopidogrelem (hazard ratio 0,87; 95 % CI 0,79 až 0,95; p=0,004). V klinickém hodnocení TRITON bylo na každých 1000 pacientů léčených přípravkem Efient ve srovnání s pacienty léčenými klopidogrelem o 22 pacientů méně s infarktem myokardu a o 5 pacientů více se závažným krvácením dle TIMI, nesouvisejícími s CABG. Výsledky farmakodynamické/farmakogenomické studie provedené u 720 Asiatů s ACS, kteří podstoupili PCI, prokázaly, že vyšší stupeň inhibice destiček se dosahuje při léčbě prasugrelem ve srovnání s klopidogrelem, a že zahajovací dávka prasugrelu 60 mg a udržovací dávka 10 mg u Asiatů s tělesnou hmotností alespoň 60 kg ve věku nižším než 75 let odpovídá dávkovacímu schématu (viz bod 4.2 ). Ve 30 měsíční studii (TRILOGY–ACS) u 9326 pacientů s NAP/NSTEMI ACS léčených konzervativně bez revaskularizace (neschválená indikace) prasugrel ve srovnání s klopidogrelem významně nesnižoval frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Výskyt závažného krvácení kritérií TIMI (včetně život ohrožujícího, fatálního a intrakraniálního) byly podobné u pacientů léčených prasugrelem i klopidogrelem. Pacienti ve věku ≥75 let nebo pacienti s tělesnou hmotností pod 60 kg (N=3022) byli randomizováni k léčbě prasugrelem 5 mg. Stejně jako u pacientů ve věku <75 let nebo pacientů s tělesnou hmotností ≥60 kg léčených prasugrelem 10 mg nebyl v kardiovaskulárních parametrech rozdíl mezi prasugrelem 5 mg a klopidogrelem 75 mg. Výskyt závažného krvácení byl podobný u pacientů léčených prasugrelem 5 mg a pacientů léčených klopidogrelem 75 mg. Prasugrel 5 mg vykazoval vyšší protidestičkový účinek ve srovnání s klopidogrelem 75 mg. U pacientů ≥75 let a pacientů s tělesnou hmotností <60 kg by měl být prasugrel užíván se zvýšenou opatrností (viz body 4.2 , 4.4 a 4.8 ). V 30denní studii (ACCOAST) u 4033 pacientů s NSTEMI se zvýšenými hodnotami troponinu, kde byla u pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci následovaná PCI, došlo u subjektů s nasycovací dávkou 30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární angiografií a následovanou 30 mg podanými v době PCI (n=2037) ke zvýšení rizika krvácení nesouvisejícího s CABG během výkonu a neprojevil se žádný další přínos v porovnání s pacienty s nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI (n=1996). Konkrétně prasugrel významně nesnižoval frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního (KV) úmrtí, infarktu myokardu (IM), cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace (UR), nebo nutnost užití inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa v průběhu 7 dnů po randomizaci u subjektů užívajících prasugrel před koronární angiografií ve srovnání s pacienty užívajícími celou nasycovací dávku v době PCI, a frekvence výskytu klíčového bezpečnostního parametru závažného krvácení dle TIMI (případy související s CABG i nesouvisející s CABG) v průběhu 7 dnů od randomizace u všech léčených subjektů byl významně vyšší u subjektů užívajících prasugrel před koronární angiografií oproti pacientům užívajícím celou nasycovací dávku prasugrelu v době PCI. Z tohoto důvodu má být pacientům s NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna koronární angiografie do 48 hodin po přijetí, podána nasycovací dávka v době PCI (viz body 4.2 , 4.4 a 4.8 ). Pediatrická populace Studie TADO zkoumala užívání prasugrelu (n=171) vs placebo (n=170) u pacientů, věk 2 až méně než 18ti let, se srpkovitou anémií k redukci vazookluzivních krizí ve studii fáze III. Studii se nepodařilo splnit žádný z primárních ani sekundárních cílů. Celkově nebyly u této populace pacientů pro prasugrel v monoterapii zjištěny žádné nové bezpečnostní poznatky