Bewim 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antiagreganciá trombocytov okrem heparínu, ATC kód: B01AC22 Mechanizmus účinku/Farmakodynamické účinky Prasugrel je inhibítor aktivácie a agregácie krvných doštičiek prostredníctvom ireverzibilnej väzby svojho aktívneho metabolitu na ADP receptory triedy P2Y12 na krvných doštičkách.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Keďže sa krvné doštičky podieľajú na iniciácii a/alebo vývoji trombotických komplikácií aterosklerotického ochorenia, inhibícia funkcie krvných doštičiek môže viesť k zníženiu výskytu kardiovaskulárnych udalostí, akými sú úmrtie, infarkt myokardu alebo mozgová príhoda. Po nasycovacej dávke 60 mg prasugrelu sa inhibícia agregácie krvných doštičiek indukovaná ADP dosiahne po 15 minútach s 5 µM ADP a po 30 minútach s 20 µM ADP. Maximálna inhibícia ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek prasugrelom je 83 % s 5 µM ADP a 79 % s 20 µM ADP, v obidvoch prípadoch 89 % zdravých jedincov a pacientov so stabilnou aterosklerózou dosiahlo minimálne 50 % inhibíciu agregácie krvných doštičiek do 1 hodiny. Inhibícia agregácie krvných doštičiek sprostredkovaná prasugrelom vykazuje nízku interindividuálnu (9 %) a intraindividuálnu (12 %) variabilitu v prípade 5 µM aj 20 µM ADP. Priemerná inhibícia agregácie krvných doštičiek v rovnovážnom stave bola 74 % (pre 5 µM ADP) a 69 % (pre 20 µM ADP) a dosiahla sa po 3 až 5 dňoch od podania udržiavacej dávky 10 mg prasugrelu, ktorej predchádzala nasycovacia dávka 60 mg. Viac ako 98 % jedincov malo ≥ 20 % inhibíciu agregácie krvných doštičiek počas udržiavacieho dávkovania. Agregácia krvných doštičiek sa po liečbe postupne vrátila na pôvodnú úroveň 7 až 9 dní po podaní jednorazovej nasycovacej dávky 60 mg prasugrelu a 5 dní po skončení podávania udržiavacej dávky v rovnovážnom stave. Údaje o prestavení : Po podaní 75 mg klopidogrelu jedenkrát denne počas 10 dní bolo 40 zdravých jedincov prestavených na prasugrel 10 mg jedenkrát denne s nasycovacou dávkou 60 mg alebo bez nej. Pri prasugrele sa pozorovala podobná alebo väčšia inhibícia agregácie krvných doštičiek. Prestavenie priamo na nasycovaciu dávku 60 mg prasugrelu vyvolalo najrýchlejší nástup väčšej inhibície krvných doštičiek. Po podaní nasycovacej dávky 900 mg klopidogrelu (s ASA) bolo 56 jedincov s ACS liečených počas 14 dní buď s prasugrelom 10 mg jedenkrát denne alebo klopidogrelom 150 mg jedenkrát denne a potom prestavených buď na klopidogrel 150 mg alebo prasugrel 10 mg počas ďalších 14 dní. Väčšia inhibícia agregácie krvných doštičiek sa pozorovala u pacientov prestavených na prasugrel 10 mg v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení klopidogrelom 150 mg. V štúdii s 276 ACS pacientmi podstupujúcimi PCI viedlo prestavenie z pôvodnej nasycovacej 600 mg dávky klopidogrelu alebo placeba, podaných pri začatí hospitalizácie pred koronárnou angiografiou, na nasycovaciu 60 mg dávku prasugrelu v čase perkutánnej koronárnej intervencie k podobnému zvýšeniu inhibície agregácie krvných doštičiek počas 72 hodín trvania štúdie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Akútny koronárny syndróm (ACS) TRITON štúdia fázy 3 porovnávala prasugrel s klopidogrelom, obe liečivá boli podávané súbežne s ASA a inou štandardnou liečbou. TRITON bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia s paralelnými skupinami a s 13 608 pacientmi. Pacienti mali ACS so stredným až vysokým rizikom UA, NSTEMI alebo STEMI a boli liečení PCI. Pacienti s UA/NSTEMI v priebehu 72 hodín od objavenia príznakov alebo pacienti so STEMI 12 hodín až 14 dní od objavenia príznakov boli randomizovaní po vyšetrení koronárnej anatómie. Pacienti so STEMI v priebehu 12 hodín od objavenia príznakov, u ktorých bola plánovaná primárna PCI mohli byť randomizovaní bez znalosti koronárnej anatómie. U všetkých pacientov sa mohla nasycovacia dávka podať kedykoľvek medzi randomizáciou a 1 hodinu po tom, čo pacient opustil katetrizačné laboratórium. Pacienti randomizovaní na užívanie prasugrelu (nasycovacia dávka 60 mg, po ktorej nasleduje 10 mg jedenkrát denne) alebo klopidogrelu (nasycovacia dávka 300 mg, po ktorej nasleduje 75 mg jedenkrát denne) boli liečení počas 14,5 mesiacov (medián) (maximálne 15 mesiacov s minimálne 6- mesačným sledovaním). Pacienti užívali tiež ASA (75 mg až 325 mg jedenkrát denne). Kritérium pre vylúčenie bolo používanie tienopyridínu v priebehu 5 dní pred náborom do štúdie. Podľa uváženia lekára boli podávané iné liečby, ako je heparín a inhibítory GP IIb/IIIa. Približne 40 % pacientov (v každej liečebnej skupine) užívalo inhibítory GP IIb/IIIa na podporu PCI (nie sú k dispozícii žiadne informácie o použitom type inhibítora GP IIb/IIIa). Približne 98 % pacientov (v každej liečebnej skupine) užívalo antitrombíny (heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou, bivalirudín alebo inú látku) priamo na podporu PCI. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii bol čas do prvého výskytu kardiovaskulárneho (KV) úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody. Analýza kombinovaného ukazovateľa v populácii so všetkými ACS (kombinované UA/NSTEMI a STEMI skupiny) bola závislá na preukazovaní štatistickej superiority prasugrelu oproti klopidogrelu v skupine UA/NSTEMI (p<0,05). Populácia so všetkými ACS: Prasugrel preukázal vyššiu účinnosť v porovnaní s klopidogrelom v znižovaní primárnych kombinovaných cieľových udalostí, rovnako ako vopred špecifikovaných sekundárnych cieľových udalostí, vrátane trombózy stentu (pozri Tabuľku 3). Prínos prasugrelu bol zjavný v priebehu prvých 3 dní a pretrvával do konca štúdie. Vyššia účinnosť bola sprevádzaná zvýšením rozsiahleho krvácania (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Populácia pacientov bola 92 % belochov, 26 % žien a 39 % vo veku ≥ 65 rokov. Prínosy v súvislosti s prasugrelom boli nezávislé od používania iných akútnych a dlhodobých kardiovaskulárnych terapií, vrátane heparínu/heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, bivalirudínu, intravenóznych inhibítorov GP IIb/IIIa, liekov znižujúcich hladinu lipidov, beta-blokátorov a inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Účinnosť prasugrelu bola nezávislá od dávky ASA (75 mg až 325 mg jedenkrát denne). V TRITON štúdii nebolo povolené používanie perorálnych antikoagulancií, iných protidoštičkových liekov a chronických NSAID. V populácii so všetkými ACS bol prasugrel spájaný so zníženým výskytom KV úmrtia, nefatálneho IM alebo nefatálnej mozgovej príhody v porovnaní s klopidogrelom, bez ohľadu na základné charakteristiky, ako je vek, pohlavie, telesná hmotnosť, geografická oblasť, používanie inhibítorov GP IIb/IIIa a typ stentu. Prínos primárne spočíval vo významnom znížení nefatálneho IM (pozri Tabuľku 3). Osoby s diabetom mali významné zníženia primárnych a všetkých sekundárnych kombinovaných ukazovateľov. Pozorovaný prínos prasugrelu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku < 75 rokov. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov bolo zvýšené riziko krvácania, vrátane fatálneho (pozri časti 4.2 , 4.4 a 5.8). Evidentnejšie priaznivé pôsobenie prasugrelu u pacientov vo veku ≥ 75 rokov bolo pozorované u skupiny pacientov s diabetom, STEMI, zvýšeným rizikom trombózy stentu alebo opakujúcimi sa príhodami. U pacientov s anamnézou TIA alebo s anamnézou ischemickej mozgovej príhody viac ako 3 mesiace pred liečbou prasugrelom nedošlo k zníženiu primárneho kombinovaného ukazovateľa. Tabuľka 3: Pacienti s cieľovými udalosťami v primárnej analýze TRITON Cieľové udalosti Prasugrel+ ASA Klopidogrel+ASA Pomer rizika (HR) (95 % CI) p- hodnota Všetky ACS (N=6 813) % (N=6 795) % Primárne kombinované cieľové udalosti Kardiovaskulárne (KV) úmrtie, nefatálny IM alebo nefatálna mozgová príhoda 9,4 11,5 0,812 (0,732; 0,902) < 0,001 Primárne individuálne cieľové udalosti KV úmrtie 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307 Nefatálny IM 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) < 0,001 Nefatálna mozgová príhoda 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930 UA/NSTEMI (N=5 044) (N=5 030) Primárne kombinované cieľové udalosti % % KV úmrtie, nefatálny IM alebo nefatálna mozgová príhoda 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002 KV úmrtie 1,8 1,8 0,979 (0,732; 1,309) 0,885 Nefatálny IM 7,1 9,2 0,761 (0,663; 0,873) < 0,001 Nefatálna mozgová príhoda 0,8 0,8 0,979 (0,633; 1,513) 0,922 STEMI (N=1 769) (N=1 765) Primárne kombinované cieľové udalosti % % KV úmrtie, nefatálny IM alebo nefatálna mozgová príhoda 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019 KV úmrtie 2,4 3,3 0,738 (0,497; 1,094) 0,129 Nefatálny IM 6,7 8,8 0,746 (0,588; 0,948) 0,016 Nefatálna mozgová príhoda 1,2 1,1 1,097 (0,590; 2,040) 0,770 V populácii so všetkými ACS analýza každého sekundárneho cieľového ukazovateľa preukázala významný prínos (p<0,001) pre prasugrel oproti klopidogrelu. Tieto ukazovatele zahŕňali jednoznačnú alebo pravdepodobnú trombózu stentu na konci štúdie (0,9 % oproti 1,8 %; HR 0,498; CI 0,364; 0,683); KV úmrtie, nefatálny IM alebo bezodkladnú revaskularizáciu cieľovej cievy v priebehu 30 dní (5,9 % oproti 7,4 %; HR 0,784; CI 0,688; 0,894); úmrtie z akejkoľvek príčiny, nefatálny IM alebo nefatálna mozgová príhoda do konca štúdie (10,2 % oproti 12,1 %; HR 0,831; CI 0,751; 0,919); KV úmrtie, nefatálny IM, nefatálna mozgová príhoda alebo opakovaná hospitalizácia z dôvodu srdcovej ischemickej udalosti do konca štúdie (11,7 % oproti 13,8 %; HR 0,838; CI 0,762; 0,921). Analýza všetkých príčin úmrtí nepreukázala signifikantné rozdiely medzi prasugrelom a klopidogrelom v populácii so všetkými ACS (2,76 % oproti 2,9 %), v populácii UA/NSTEMI (2,58 % oproti 2,41 %) ani v populácii STEMI (3,28 % oproti 4,31 %). Prasugrel sa spájal s 50 % znížením trombózy stentu v priebehu 15-mesačného sledovaného obdobia. Zníženie trombózy stentu pri prasugrele sa pozorovalo na začiatku i po 30 dňoch pri obidvoch typoch stentov, pri neobaľovaných kovových stentoch aj pri stentoch uvoľňujúcich liečivo. V analýze pacientov, ktorí prežili ischemickú príhodu, sa prasugrel spájal so znížením výskytu následných primárnych cieľových príhod (7,8 % pre prasugrel oproti 11,9 % pre klopidogrel). Hoci sa pri prasugrele výskyt krvácania zvýšil, analýza kombinovaného cieľového ukazovateľa úmrtia z akejkoľvek príčiny, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody a rozsiahleho krvácania podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, uprednostňovala prasugrel v porovnaní s klopidogrelom (HR 0,87; 95 % CI, 0,79 až 0,95; p=0,004). V TRITON štúdii na každých 1 000 pacientov liečených prasugrelom bolo o 22 pacientov menej s infarktom myokardu a o 5 pacientov viac s rozsiahlym krvácaním podľa TIMI, ktoré nesúvisí s CABG, v porovnaní s pacientmi liečenými klopidogrelom. Výsledky farmakodynamicko-farmakogenomickej štúdie so 720 ázijskými pacientmi s ACS PCI preukázali, že vyššie hladiny inhibície trombocytov sa dosiahli s prasugrelom v porovnaní s klopidogrelom a že 60 mg nasycovacia dávka a následná 10 mg udržiavacia dávka je vhodnou dávkovacou schémou u ázijských pacientov, ktorých telesná hmotnosť je aspoň 60 kg a sú mladší ako 75 rokov (pozri časť 4.2 ). V 30-mesačnej štúdii (TRILOGY–ACS) s 9326 pacientmi s UA/NSTEMI ACS liečenými konzervatívne bez revaskularizácie (neschválená indikácia), prasugrel v porovnaní s klopidogrelom významne neznižoval frekvenciu kombinovaného cieľového parametra kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mozgovej mŕtvice. Výskyt rozsiahleho krvácania TIMI (vrátane život ohrozujúceho, fatálneho a intrakraniálneho) bol podobný u pacientov liečených prasugrelom a klopidogrelom. Pacienti vo veku ≥ 75 rokov alebo pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg (N = 3022) boli randomizovaní na liečbu 5 mg prasugrelu. Rovnako ako u pacientov vo veku < 75 rokov a pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg liečených 10 mg prasugrelu nebol rozdiel v kardiovaskulárnych parametroch medzi 5 mg prasugrelu a 75 mg klopidogrelu. Výskyt rozsiahleho krvácania bol podobný u pacientov liečených 5 mg prasugrelu a pacientov liečených 75 mg klopidogrelu. Dávka 5 mg prasugrelu vykazovala vyšší protidoštičkový účinok oproti 75 mg klopidogrelu. U pacientov vo veku ≥ 75 rokov a pacientov s telesnou hmotnosťou < 60 kg sa má prasugrel používať so zvýšenou opatrnosťou (pozri časti 4.2 , 4.4 a 4.8 ). V 30-dňovej štúdii (ACCOAST) so 4033 NSTEMI pacientmi so zvýšenou hladinou troponínu, ktorí mali naplánovanú koronárnu angiografiu a následne PCI od 2 do 48 hodín po randomizácii, pacienti, ktorí dostali nasycovaciu dávku 30 mg prasugrelu v priemere 4 hodiny pred koronárnou angiografiou a následne 30 mg nasycovaciu dávku počas PCI (n = 2037) mali zvýšené riziko periprocedurálneho krvácania nesúvisiaceho s CABG a žiadny ďalší prínos v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali 60 mg nasycovaciu dávku počas PCI (n = 1996). Konkrétne prasugrel významne neznižoval frekvenciu kombinovaného koncového ukazovateľa kardiovaskulárneho (CV) úmrtia, infarktu myokardu (MI), mozgovej mŕtvice, urgentnej revaskularizácie (UR) alebo užívania inhibítorov glykoproteínu (GP) IIb/IIIa ako záchrannej liečby do 7 dní od randomizácie u subjektov užívajúcich prasugrel pred koronárnou angiografiou v porovnaní s pacientmi užívajúcimi celú nasycovaciu dávku počas PCI, miera výskytu kľúčového parametra bezpečnosti pre všetky druhy rozsiahleho krvácania pri TIMI (prípady súvisiace a nesúvisiace s CABG) počas 7 dní od randomizácie u všetkých liečených pacientov bola významne vyššia u tých pacientov, ktorým bol prasugrel podávaný pred koronárnou angiografiou oproti pacientom, ktorí dostali úplnú nasycovaciu dávku prasugrelu počas PCI. Preto u pacientov s UA/NSTEMI, ktorí podstúpia koronárnu angiografiu v priebehu 48 hodín od prijatia sa má nasycovacia dávka podať počas PCI (pozri časti 4.2 , 4.4 a 4.8 ). Pediatrická populácia V štúdii TADO sa skúšalo používanie prasugrelu (n = 171) oproti placebu (n = 170) u skupiny pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s kosáčikovitou anémiou na znižovanie vazookluzívnej krízy v štúdii fázy III. Štúdia nesplnila ani jeden z primárnych či sekundárnych koncových ukazovateľov. V tejto skupine pacientov sa celkovo nezískali žiadne nové bezpečnostné závery v liečbe prasugrelom ako monoterapiou.