JENTADUETO 2,5MG/1000MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD11. Přípravek Jentadueto kombinuje dva léčivé přípravky působící proti hyperglykemii, které mají doplňující se mechanismus účinku při zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu: linagliptin, inhibitor dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochlorid, zástupce třídy biguanidů. Linagliptin Mechanismus účinku Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4), enzymu, který je zapojen do inaktivace inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě na DPP-8 nebo DPP-9. Metformin Mechanismus účinku Metformin-hydrochlorid je biguanid působící proti hyperglykemii a snižující jak bazální, tak i postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nezvyšuje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii. Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanismy: v játrech snížením produkce glukózy inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy, ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy, ve střevě opožděnou absorpcí glukózy. Metformin-hydrochlorid stimuluje intracelulární syntézu glykogenu účinkem na glykogensyntázu. Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových transportérů glukózy (GLUT). Nezávisle na svém působení na glykemii má metformin-hydrochlorid u člověka příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno při terapeutických dávkách v kontrolovaných klinických studiích se střední nebo dlouhou dobou trvání. Metformin-hydrochlorid snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost a bezpečnost Linagliptin jako přídavná terapie k léčbě metforminem U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla hodnocena účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem ve dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem, a to v trvání 24 týdnů. Linagliptin přidaný k metforminu vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrného výchozího stavu HbA1c 8 %. Linagliptin také vedl k významnému zlepšení plazmatické hladiny glukózy nalačno (FPG = fasting plasma glucose) o -21,1 mg/dl a hladiny glukózy za 2 hodiny postprandiálně (PPG = postprandial glucose) o -67,1 mg/dl ve srovnání s placebem i k tomu, že větší část pacientů dosáhla cílového HbA1c < 7,0 % (28,3 % s linagliptinem oproti 11,4 % s placebem). Výskyt hypoglykemie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Ve 24 týdnů trvající faktoriální studii počáteční léčby s kontrolou placebem vedl linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) k významnému zlepšení parametrů glykemie ve srovnání s jednotlivými léčivými látkami v monoterapii, což je shrnuto v tabulce 3 (průměrný výchozí stav HbA1c 8,65 %). Tabulka 3: Parametry glykemie při finální návštěvě (studie trvající 24 týdnů) pro linagliptin a metformin samostatně i v kombinaci u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu, kteří byli nedostatečně kontrolováni dietou a tělesnou aktivitou Placebo Linagliptin 5 mg jednou denně 1 Metformin HCl500 mg dvakrát denně Linagliptin 2,5 mg dvakrát denně 1 + metformin HCl500 mg dvakrátdenně Metformin HCl1 000 mg dvakrát denně Linagliptin 2,5 mg dvakrát denně 1 + metformin HCl1 000 mg dvakrátdenně HbA1c (%) Počet pacientů n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 Výchozí stav (průměr) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 Změnaz výchozího stavu (adjustovaný průměr) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6 Rozdíl proti placebu (adjustovanýprůměr) (95% CI) -- -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4) Pacienti, (n, %) kteří dosáhliHbA1c < 7 % 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) Pacienti (%) užívajícízáchrannou léčbu 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 FPG (mg/dl) Počet pacientů n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Výchozí stav (průměr) 203 195 191 199 191 196 Změnaz výchozího stavu (adjustovaný průměr) 10 -9 -16 -33 -32 -49 Rozdíl proti placebu(adjustovaný průměr) (95% CI) -- -19(-31; -6) -26(-38; -14) -43(-56; -31) -42(-55; -30) -60(-72; -47) 1 Celková denní dávka linagliptinu se rovná 5 mg Průměrná snížení HbA1c od výchozího stavu byla obecně výraznější u pacientů s vyššími výchozími hodnotami HbA1c. Účinky na plazmatické lipidy byly obecně neutrální. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace linagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo placeba; u pacientů na samotném linagliptinu nenastala od výchozího stavu žádná změna hmotnosti. Výskyt hypoglykemie byl podobný napříč léčebnými skupinami (placebo 1,4 %, linagliptin 5 mg 0 %, metformin 2,1 % a linagliptin 2,5 mg s metforminem dvakrát denně 1,4 %). Účinnost a bezpečnost linagliptinu v dávce 2,5 mg dvakrát denně oproti 5 mg jednou denně v kombinaci s metforminem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při léčbě metforminem v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem s trváním v délce 12 týdnů. Linagliptin v dávce 5 mg jednou denně a 2,5 mg dvakrát denně vedl ke srovnatelně (CI: -0,07; 0,19) významnému snížení HbA1c -0,80 % (od výchozího stavu 7,98 %) a -0,74 % (od výchozího stavu 7,96 %) ve srovnání s placebem. Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Linagliptin jako přídavná léčba k terapii kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna o -0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,14 %. Linagliptin také vykázal významné zlepšení, pokud jde o pacienty dosahující cílového HbA1c < 7,0 % (31,2 % u linagliptinu oproti 9,2 % u placeba) a také u plazmatické glykemie nalačno (FPG) se snížením -12,7 mg/dl ve srovnání s placebem. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo 25 mg (n = 217)) vedla 24týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným snížením HbA1c oproti výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přídavnému placebu -0,32 % (95% CI -0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl vůči přídavnému placebu -0,47 % (95% CI -0,66; -0,28). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozím HbA1c ≥ 7,0 % a léčených linagliptinem v dávce 5 mg cílového HbA1c < 7 %. Linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu (5 mg jednou denně) přidaného k inzulinu spolu s metforminem nebo bez metforminu. V tomto hodnocení 83 % pacientů užívalo metformin v kombinaci s inzulinem. Linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem vedl k významnému zlepšení hodnot HbA1c v této podskupině s -0,68% (CI: -0,78; -0,57) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,28 %) ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a inzulinem. Ani v jedné z obou skupin nenastala žádná významná změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu. Data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem po 24 měsících Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg nebo glimepiridu (průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla průměrná snížení HbA1c u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl 0,20 % (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg). Linagliptin jako přídavná léčba u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali jako již existující léčbu metformin a/nebo derivát sulfonylurey a/nebo inzulin. Dávkování již existující antidiabetické léčby bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (-0,64% změna ve srovnání s placebem po 24 týdnech) z průměrného výchozího stavu HbA1c 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. V souhrnné analýze pacientů ve vyšším věku (≥ 70 let) s diabetem II. typu (n = 183), kteří užívali metformin a bazální inzulin jako již existující léčbu, linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem vedl, ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a inzulinem, k významnému zlepšení hodnot HbA1c s -0,81% (CI: -1,01; -0,61) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,13 %). Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) CARMELINA byla randomizovaná studie u 6 979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním nebo renálním onemocněním v anamnéze u pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg (3 494) nebo užívajících placebo (3 485), které byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA 1c , na KV rizikové faktory a na renální onemocnění. Hodnocená populace zahrnovala 1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4 348 (62,3 %) pacientů s poruchou funkce ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populace mělo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Průměrná hodnota HbA 1c při vstupu do studie byla 8,0 %. Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) nebo dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více. Po dobu sledování s mediánem 2,2 roku nezvyšoval linagliptin po přidání ke standardní léčbě riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný se standardní léčbou bez linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (tabulka 4). Tabulka 4: Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA Linagliptin 5 mg Placebo Poměr rizik Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* Počet subjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) Počet pacientů 3 494 3 485 Primární KV složený cílový parametr (úmrtíz kardiovaskulárních příčin, nefatální IM, nefatální CMP) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02(0,89; 1,17)** Sekundární renální složený cílový parametr (úmrtíz renálních příčin, ESRD,dlouhotrvající pokles eGFRo 40 %) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04(0,89; 1,22) Celková mortalita 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98(0,84; 1,13) Úmrtí z KV příčin 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96(0,81; 1,14) Hospitalizacez důvodu srdečního selhání 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90(0,74; 1,08) * PY = pacient-roky ** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání s placebem 0,86 (95% CI: 0,78; 0,95). Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA) CAROLINA byla randomizovaná studie u 6 033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi, kteří byli léčeni linagliptinem v dávce 5 mg (3 023) nebo glimepiridem v dávce 1-4 mg (3 010) přidaným ke standardní léčbě (včetně existující léčby metforminem u 83 % pacientů) cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. Průměrný věk byl u hodnocené populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2 030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace zahrnovala 2 089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1 130 (19 %) pacientů s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA 1c byl ve výchozím stavu 7,15 %. Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Po dobu sledování s mediánem 6,25 roku nezvyšoval linagliptin po přidání ke standardní léčbě v porovnání s glimepiridem riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 5). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s použitím i bez použití metforminu. Tabulka 5 Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii CAROLINA Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Poměr rizik Početsubjektů (%) Incidence na1 000 PY* Početsubjektů (%) Incidence na 1 000 PY* (95% CI) Počet pacientů 3 023 3 010 Primární KV složený cílový parametr (úmrtíz kardiovaskulárníchpříčin, nefatální IM, nefatální CMP) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98(0,84; 1,14)** Celková mortalita 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) Úmrtí z KV příčin 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitalizacez důvodu srdečního selhání 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PY = pacient-roky ** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem. Metformin Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu II. typu. Analýza výsledků pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety ukázala: významný pokles absolutního rizika jakékoliv komplikace související s diabetem ve skupině metforminu (29,8 příhody/1 000 pacient-roků) proti dietě samotné (43,3 příhody/1 000 pacient-roků), p = 0,0023, a proti kombinovaným skupinám derivátu sulfonylurey a inzulinu v monoterapii (40,1 příhody/1 000 pacient-roků), p = 0,0034, významný pokles absolutního rizika jakékoliv mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhody/1 000 pacient-roků, dieta samotná 12,7 příhody/1 000 pacient-roků, p = 0,017; významný pokles absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhody/1 000 pacient-roků proti dietě samotné 20,6 příhody/1 000 pacient-roků, (p = 0,011), a proti kombinovaným skupinám derivátu sulfonylurey a inzulinu v monoterapii 18,9 příhody/1 000 pacient-roků (p = 0,021), významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacient-roků, dieta samotná 18 příhod/1 000 pacient-roků (p = 0,01). Pediatrická populace Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s potenciálním zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byly zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s diabetem mellitem II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO) po dobu 26. týdnů a v pokračovacím období sledování bezpečnosti této studie s dvojitě zaslepenou aktivní léčbou po dobu až 52 týdnů. Ve studii podstupovalo 91 % pacientů existující léčbu metforminem jako přídavnou léčbu k dietě a tělesnému cvičení. Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota HbA1c 8,03 %. Při léčbě linagliptinem v dávce 5 mg nedošlo k významnému zlepšení HbA1c. Po 26 týdnech činil léčebný rozdíl v upravené průměrné změně hodnoty HbA1c mezi linagliptinem a placebem -0,34 % (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c oproti výchozímu stavu byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68 % u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (viz bod 4.2 ).