Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD11 Jentadueto kombinuje dve antihyperglykemické látky s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s diabetom 2.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ typu: linagliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a metformínium-chlorid, člen triedy biguanidov. Linagliptín Mechanizmus účinku Linagliptín je inhibítor enzýmu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4), enzýmu, ktorý je zahrnutý v inaktivácii inkretínových hormónov GLP-1 a GIP (glukagónu podobný peptid-1, glukózodependentný inzulínotropný polypeptid). Tieto hormóny sa rýchlo rozkladajú enzýmom DPP-4. Obidva inkretínové hormóny sú zapojené do fyziologickej regulácie homeostázy glukózy. Inkretíny sa vylučujú pri nízkej bazálnej hladine počas dňa a hladiny stúpajú bezprostredne po požití jedla. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu a sekréciu inzulínu z pankreatických beta buniek v prítomnosti normálnych alebo zvýšených hladín glukózy v krvi. Okrem toho GLP-1 znižuje aj sekréciu glukagónu z pankreatických alfa buniek, čo vedie k zníženiu výdaja glukózy pečeňou. Linagliptín sa veľmi účinne reverzibilným spôsobom viaže na DPP-4, a tak vedie k trvalému zvýšeniu a predĺženiu hladín aktívneho inkretínu. Linagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy a znižuje sekréciu glukagónu, čo vedie k celkovému zlepšeniu glukózovej homeostázy. Linagliptín sa selektívne viaže na DPP-4 a vykazuje > 10 000-násobnú selektivitu voči aktivite DPP-8 alebo DPP-9 in vitro. Metformín Mechanizmus účinku Metformínium-chlorid je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu plazmatickú glukózu. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nespôsobuje hypoglykémiu. Metformínium-chlorid môže účinkovať prostredníctvom 3 mechanizmov: znížením tvorby hepatálnej glukózy inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy, zlepšením periférneho vychytávania a využitia glukózy vo svaloch zvýšením citlivosti na inzulín, a spomalením absorpcie glukózy v črevách. Metformínium-chlorid stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu pôsobením na glykogénsyntázu. Metformínium-chlorid zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doposiaľ známych typov membránových transportérov glukózy (GLUTs). U ľudí má metformínium-chlorid, nezávisle od jeho účinku na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Tieto účinky sa preukázali pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformínium-chlorid znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Linagliptín ako prídavná liečba k liečbe metformínom Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu v kombinácii s metformínom u pacientov nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 24 týždňov. Linagliptín pridaný k metformínu poskytol významné zlepšenia hodnoty HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (Fasting Plasma Glucose, FPG) o -21,1 % mg/dl a postprandiálnej glukózy po 2 hodinách (PPG) o -67,1 mg/dl v porovnaní s placebom, ako aj väčší podiel pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % (28,3 % s linagliptínom oproti 11,4 % s placebom). Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. V 24-týždňovej, placebom kontrolovanej faktoriálnej štúdii so začiatočnou liečbou 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne v kombinácii s metformínom (500 mg alebo 1 000 mg dvakrát denne) poskytlo významné zlepšenie glykemických parametrov v porovnaní s každou monoterapiou, ako je zhrnuté v tabuľke 3 (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,65 %). Tabuľka 3: Glykemické parametre pri poslednej návšteve (24-týždňová štúdia) pre samotný linagliptín a metformín a pre ich kombináciu u pacientov s diabetom mellitus 2. typu s nedostatočnou kontrolou pomocou diéty a pohybovej aktivity Placebo Linagliptín5 mg jedenkrát denne 1 Metformínium-Cl 500 mg dvakrát denne Linagliptín2,5 mg dvakrát denne 1 + Metformínium-Cl 500 mgdvakrát denne Metformínium-Cl 1 000 mg dvakrát denne Linagliptín2,5 mg dvakrát denne 1 + Metformínium-Cl 1 000 mgdvakrát denne HbA1c (%) Počet pacientov n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 Východisková hodnota (priemer) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 Zmena oproti východiskovejhodnote (upravený priemer) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6 Rozdiel oprotiplacebu (upravený priemer) (95 % IS) -- -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4) Pacienti (n, %), ktorí dosiahli hodnotuHbA1c < 7 % 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) Pacienti (%), ktorídostávali záchrannú liečbu 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 FPG (mg/dl) Počet pacientov n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Východisková hodnota (priemer) 203 195 191 199 191 196 Zmena oproti východiskovej hodnote (upravenýpriemer) 10 -9 -16 -33 -32 -49 Rozdiel oproti placebu (upravený priemer) (95 % IS) -- -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47) 1 Celková denná dávka linagliptínu je rovná 5 mg Priemerné zníženia východiskových hodnôt HbA1c boli celkovo vyššie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c. Účinky na plazmatické lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne. Zníženie telesnej hmotnosti pri kombinácii linagliptínu s metformínom bolo podobné tomu, aké sa pozorovalo pri samotnom metformíne alebo placebe. U pacientov so samotným linagliptínom nedošlo k žiadnej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovému stavu. Frekvencia výskytu hypoglykémie bola naprieč liečebných skupín podobná (placebo 1,4 %, linagliptín 5 mg 0 %, metformín 2,1 % a linagliptín 2,5 mg plus metformín dvakrát denne 1,4 %). Účinnosť a bezpečnosť 2,5 mg linagliptínu dvakrát denne oproti 5 mg jedenkrát denne v kombinácii s metformínom u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 12 týždňov. 5 mg linagliptínu jedenkrát denne a 2,5 mg dvakrát denne poskytlo porovnateľne (IS: -0,07; 0,19) významné zníženia hodnôt HbA1c o -0,80 % (oproti východiskovému stavu 7,98 %) a o -0,74 % (oproti východiskovému stavu 7,96 %) v porovnaní s placebom. Pozorovaná frekvencia výskytu hypoglykémie u pacientov liečených linagliptínom bola podobná ako pri placebe. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a sulfonylmočovinou Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu 5 mg oproti placebu sa vykonala placebom kontrolovaná štúdia s trvaním 24 týždňov u pacientov nedostatočne liečených kombináciou metformínu a sulfonylmočoviny. Linagliptín priniesol významné zlepšenie hodnoty HbA1c (-0,62 % zmena v porovnaní s placebom) oproti priemerným východiskovým hodnotám HbA1c 8,14 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia u pacientov, ktorí dosiahli cieľovú hodnotu HbA1c < 7,0 % (31,2 % s linagliptínom oproti 9,2 % s placebom) a tiež zníženie plazmatickej glukózy nalačno (FPG) o -12,7 mg/dl v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. Linagliptín ako prídavná liečba ku kombinovanej liečbe metformínom a empagliflozínom U pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom a empagliflozínom (10 mg (n = 247) alebo 25 mg (n = 217)) 24-týžňová liečba prídavnou liečbou 5 mg linagliptínu poskytla upravené priemerné poklesy hodnôt HbA1c oproti východiskovej hodnote o -0,53 % (významný rozdiel k prídavnému podávaniu placeba -0,32 % (95 % IS -0,52, -0,13) a -0,58 % (významný rozdiel k prídavnému podávaniu placeba -0,47 % (95 % IS -0,66; -0,28). Štatisticky významne väčší podiel pacientov s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7,0 % a liečených 5 mg linagliptínu dosiahol cieľovú hodnotu HbA1c < 7 % v porovnaní s placebom. Linagliptín v kombinácii s metformínom a inzulínom Na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti linagliptínu (5 mg jedenkrát denne) pridaného k inzulínu s metformínom alebo bez neho sa vykonala 24-týždňová, placebom kontrolovaná štúdia. V tomto skúšaní užívalo 83 % pacientov metformín v kombinácii s inzulínom. Linagliptín v kombinácii s metformínom plus inzulín priniesol v tejto podskupine významné zlepšenia hodnoty HbA1c s upravenou priemernou zmenou oproti východiskovej hodnote (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,28 %) o -0,68 % (IS: -0,78; -0,57) v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom plus inzulín. Ani v jednej skupine neboli významné zmeny telesnej hmotnosti oproti východiskovým hodnotám. Linagliptín ako prídavná liečba k metformínu v porovnaní s glimepiridom, 24-mesačné údaje V štúdii porovnávajúcej účinnosť a bezpečnosť prídavnej liečby linagliptínom 5 mg alebo glimepiridom (priemerná dávka 3 mg) u pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie pri monoterapii metformínom bolo priemerné zníženie hodnoty HbA1c -0,16 % s linagliptínom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) a -0,36 % s glimepiridom (priemerná východisková hodnota HbA1c 7,69 %) s priemerným rozdielom v liečbe 0,20 % (97,5 % IS: 0,09; 0,299). Frekvencia výskytu hypoglykémie v skupine s linagliptínom (7,5 %) bola významne nižšia ako v skupine s glimepiridom (36,1 %). Pacienti liečení linagliptínom vykazovali významný priemerný pokles telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v porovnaní s významným nárastom telesnej hmotnosti u pacientov, ktorým sa podával glimepirid (-1,39 oproti + 1,29 kg). Linagliptín ako prídavná liečba u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu Účinnosť a bezpečnosť linagliptínu u starších osôb (vek ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu sa hodnotila v dvojito zaslepenej štúdii s trvaním 24 týždňov. Pacienti dostávali metformín a/alebo sulfonylmočovinu a/alebo inzulín ako základnú liečbu. Dávky základnej antidiabetickej liečby boli v priebehu prvých 12 týždňov udržiavané stabilné, potom bola povolená ich úprava. Linagliptín priniesol významné zlepšenia hodnôt HbA1c (-0,64 % zmena v porovnaní s placebom po 24 týždňoch) oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,8 %. Linagliptín ukázal aj významné zlepšenia plazmatickej glukózy nalačno (FPG) v porovnaní s placebom. Telesná hmotnosť sa medzi skupinami významne nelíšila. V súhrnnej analýze starších pacientov (vo veku ≥ 70 rokov) s diabetom 2. typu (n = 183), ktorí užívali metformín aj základný inzulín ako základnú liečbu, linagliptín v kombinácii s metformínom plus inzulín priniesli významné zlepšenia parametrov HbA1c s upravenou priemernou zmenou oproti východiskovej hodnote (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,13 %) 0,81 % (IS: -1,01; -0,61) v porovnaní s placebom v kombinácii s metformínom plus inzulín. Štúdia kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti linagliptínu (CARMELINA) Štúdia CARMELINA bola randomizovaná štúdia u 6 979 pacientov s diabetom mellitus 2. typu so zvýšeným KV rizikom potvrdeným preukázaným makrovaskulárnym alebo renálnym ochorením v anamnéze, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 494) alebo užívali placebo (3 485) pridanými k štandardnej starostlivosti zameranej na regionálne štandardy pre hodnoty HbA1c, KV rizikové faktory a renálne ochorenie. Populácia štúdie zahŕňala 1 211 (17,4 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov a 4 348 (62,3 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek. Približne 19 % populácie malo hodnotu eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , 28 % populácie malo hodnotu eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m 2 a 15 % malo hodnotu eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Priemerná východisková hodnota HbA 1c bola 8,0 %. Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Renálny kombinovaný koncový ukazovateľ bol definovaný ako renálne úmrtie alebo trvalé terminálne štádium ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) alebo trvalé zníženie hodnoty eGFR o 40 % alebo viac. Po období sledovania s mediánom 2,2 roka linagliptín po pridaní k štandardnej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí ani renálnych výsledných udalostí. Nebolo pozorované zvýšené riziko hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie, ktoré bolo dodatočným uznaným koncovým ukazovateľom v porovnaní so štandardnou starostlivosťou bez linagliptínu u pacientov s diabetom 2. typu (tabuľka 4). Tabuľka 4 Kardiovaskulárne a renálne výsledky podľa liečebnej skupiny v štúdii CARMELINA Linagliptín 5 mg Placebo Pomer rizík Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* (95 % IS) Počet pacientov 3 494 3 485 Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálnamozgová príhoda 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02(0,89; 1,17)** Sekundárny kombinovaný renálny ukazovateľ (renálne úmrtie, ESRD, 40 % trvalé zníženie hodnotyeGFR) 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04(0,89; 1,22) Úmrtnosť zo všetkých príčin 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98(0,84; 1,13) KV úmrtie 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96(0,81; 1,14) Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90(0,74; 1,08) * PR=pacientoroky ** Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3 V analýzach týkajúcich sa progresie albuminúrie (zmena z normoalbuminúrie do mikro- alebo makroalbuminúrie, alebo z mikroalbuminúrie do makroalbuminúrie) bol odhadovaný pomer rizík 0,86 (95 % IS 0,78; 0,95) pre linagliptín oproti placebu. Štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti linagliptínu (CAROLINA) CAROLINA bola randomizovaná štúdia u 6 033 pacientov so včasným diabetom 2. typu a zvýšeným KV rizikom alebo preukázanými komplikáciami, ktorí boli liečení linagliptínom 5 mg (3 023) alebo glimepiridom 1-4 mg (3 010) pridaným k štandardnej starostlivosti (vrátane základnej liečby metformínom u 83 % pacientov) zameranej na regionálne štandardy pre hodnoty HbA1c a KV rizikové faktory. Priemerný vek v populácii štúdie bol 64 rokov a zahŕňal 2 030 (34 %) pacientov vo veku ≥ 70 rokov. V populácii štúdie bolo zahrnutých 2 089 (35 %) pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a 1 130 (19 %) pacientov s poruchou funkcie obličiek s východiskovou hodnotou eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Priemerná východisková hodnota HbA1c bola 7,15 %. Štúdia bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu primárneho kardiovaskulárneho koncového ukazovateľa, ktorý bol kombináciou prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo nefatálnej mozgovej príhody (3P-MACE). Po období sledovania s mediánom 6,25 roka linagliptín po pridaní k štandardnej starostlivosti nezvyšoval riziko závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (tabuľka 5) v porovnaní s glimepiridom. Výsledky boli konzistentné u pacientov liečených metformínom alebo bez metformínu. Tabuľka 5: Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE) a úmrtnosť podľa liečebnej skupiny v štúdii CAROLINA Linagliptín 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Pomer rizík Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* Počet jedincov (%) Miera frekvencie výskytu na1 000 PR* (95 % IS) Počet pacientov 3 023 3 010 Primárny kombinovaný KV ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny IM, nefatálnamozgová príhoda) 356(11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)** Úmrtnosť zo všetkých príčin 308(10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) KV úmrtie 169(5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie 112(3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PR = pacientoroky ** Test porovnateľnosti s cieľom preukázať, že horná hranica 95 % IS pre pomer rizík je menej ako 1,3 Po celú dobu liečby (medián doby liečby 5,9 roka) bola miera počtu pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hypoglykémiou na úrovni 6,5 % pri liečbe linagliptínom oproti 30,9 % pri liečbe glimepiridom, závažná hypoglykémia sa vyskytovala u 0,3 % pacientov liečených linagliptínom oproti s 2,2 % pacientov liečených glimepiridom. Metformín Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) preukázala dlhodobý prínos intenzívnej kontroly glukózy v krvi pri diabete 2. typu. Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní liečby samotnou diétou preukázala: významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek komplikácie súvisiacej s diabetom v skupine s metformínom (29,8 prípadov/1 000 pacientorokov) oproti skupine so samotnou diétou (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p = 0,0023 a oproti kombinovaným skupinám so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p = 0,0034, významné zníženie absolútneho rizika akejkoľvek mortality súvisiacej s diabetom: metformín 7,5 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov, p = 0,017, významné zníženie absolútneho rizika celkovej úmrtnosti: metformín 13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov, (p = 0,011) a oproti kombinovaným skupinám so sulfonylmočovinou a monoterapiou inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientorokov (p = 0,021), významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov, (p = 0,01). Pediatrická populácia Klinická účinnosť a bezpečnosť empagliflozínu 10 mg s možným zvýšením dávky na 25 mg alebo linagliptínu 5 mg jedenkrát denne sa skúmala u detí a dospievajúcich vo veku 10 až 17 rokov s diabetom mellitus 2. typu, v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami (DINAMO) počas 26 týždňov, s dvojito zaslepeným bezpečnostným predĺženým obdobím s aktívnou liečbou trvajúcim až 52 týždňov. 91 % pacientov v štúdii sa liečilo základnou liečbou metformínom ako podpornou liečbou k diéte a pohybovej aktivite. Východisková priemerná hodnota HbA1c bola 8,03 %. Liečba linagliptínom 5 mg neviedla k významnému zlepšeniu hodnoty HbA1c. Rozdiel v liečbach pre upravenú priemernú zmenu hodnoty HbA1c po 26 týždňoch medzi linagliptínom a placebom bola -0,34 % (95 % IS -0,99; 0,30; p = 0,2935). Upravená priemerná zmena hodnoty HbA1c oproti východiskovej hodnote bola 0,33 % u pacientov liečených linagliptínom a 0,68 % u pacientov liečených placebom (pozri časť 4.2 ).