VAXCHORA Šumivý prášek a prášek pro perorální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti choleře, ATC kód: J07AE02 Mechanismus účinku Přípravek Vaxchora obsahuje živou oslabenou bakterii cholery (Vibrio cholerae, klasický kmen O1 Inaba CVD 103-HgR), která se množí v gastrointestinálním traktu příjemce a indukuje tvorbu sérových vibriocidních protilátek a paměťových B-lymfocytů. Imunitní mechanismy, které zajišťují ochranu před cholerou po přijetí této vakcíny, nebyly dosud zjištěny, avšak v experimentální provokační studii u lidí došlo ke zvýšení hladiny sérových vibriocidních protilátek 10 dní po vakcinaci touto vakcínou v souvislosti se schopností ochrany. Studie účinnosti proti choleře V experimentální provokační studii u lidí se 197 zdravými dospělými dobrovolníky s průměrným věkem 31 let (rozsah 18 až 45, 62,9 % muži, 37,1 % ženy), mezi kterými byla skupina příjemců vakcíny či placeba vystavena živému mikroorganismu Vibrio cholerae, byla prokázána účinnost přípravku Vaxchora proti choleře 10 dní po vakcinaci (n = 68) nebo 3 měsíce po vakcinaci (n = 66). Účinnost ochrany před středně závažným až závažným průjmem je uvedena v tabulce 1. Pouze u osob s krevní skupinou 0 byla účinnost ochrany před středně závažným až závažným průjmem 84,8 % ve skupině s expozicí po 10 dnech (n = 19) a 78,4 % ve skupině s expozicí po 3 měsících (n = 20). Parametr Placebo, Přípravek Vaxchora, kombinovaná Přípravek Vaxchora, expozice po expozice po 10 dnech expozice po 10 dnech 3 měsících nebo 3 měsících n = 35 n = 33 n = 66 Tabulka 1: Účinnost ochrany při prevenci středně závažného až závažného průjmu po vystavení mikroorganismu Vibrio cholerae O1 El Tor Inaba po 10 dnech a po 3 měsících po vakcinaci (populace “Intent-to-Treat”) Počet subjektů se středně závažným až závažným průjmem (četnost výskytu) 2 (5,7 %) 4 (12,1 %) 39 (59,1 %) Účinnost ochrany (%)[95% CI] 90,3 %[62,7 %; 100,0 %] 79,5 %[49,9 %; 100,0 %] – n = počet subjektů s analyzovatelnými vzorky. CI = interval spolehlivosti. Imunogenita V experimentální provokační studii u lidí se ukázalo, že vibriocidní sérokonverze, definovaná jako čtyřnásobný nebo vyšší nárůst v titrech vibriocidní protilátky oproti výchozímu stavu po 10 dnech po vakcinaci, vykazovala téměř 1 : 1 korelaci s ochranou před středně závažným až závažným průjmem. Sérokonverze byla proto použita k imunologickému přemostění účinnosti mezi dospělými ve věku 18 až < 46 let ve studii expozice a dalšími populacemi (starší dospělí a pediatrické subjekty). Ve třech dalších studiích se vyhodnocovala imunogenita: rozsáhlé hodnocení u 3 146 zdravých dospělých ve věku 18 až < 46 let (průměrný věk 29,9, rozsah 18-46, 45,2 % muži, 54,8 % ženy) (studie 3), hodnocení u 398 zdravých starších dospělých ve věku 46 až < 65 let (průměrný věk 53,8, rozsah 46-64, 45,7 % muži, 54,3 % ženy) (studie 4) a pediatrické hodnocení u zdravých subjektů ve věku 2-< 18 let (studie 5). Účelem předem specifikovaných analýz přemostění účinnosti (“immunobridging”) založených na rozdílech v míře sérokonverze bylo prokázat non-inferioritu mezi mírou sérokonverze u starších dospělých či pediatrických subjektů a u dospělých ve věku 18 až < 46 let v rozsáhlém hodnocení imunogenity. Míra sérokonverze u příjemců vakcíny a placeba v každém hodnocení 10 dní po vakcinaci a výsledky přemostění účinnosti jsou shrnuty v tabulkách 2 a 4. V provokační studii 79,8 % subjektů sérokonvertovalo 7 dní po vakcinaci. Míra sérokonverze u starších dospělých a pediatrických subjektů byla ve srovnání s mladšími dospělými non-inferiorní. Ve třech studiích u dospělých byly pozorovány výrazné nárůsty v procentu paměťových B-lymfocytů anti-O1 lipopolysacharidů (LPS) IgA a IgG a paměťových B-lymfocytů anti-IgG proti toxinu cholery po 90 a 180 dnech od vakcinace. Mezi věkem pacienta a odpovědí paměťových B-lymfocytů nebyl vypozorován žádný vztah. Geometrické průměrné titry (GMT) sérových vibriocidních antibiotik u vakcinovaných pacientů byly také výrazně vyšší než odpovídající GMT u příjemců placeba po 90 a 180 dnech od imunizace ve všech věkových skupinách. Délka trvání ochrany není známá. Tabulka 2: Sérokonverze vibriocidních antibiotik proti vakcíně klasickým kmenem Inaba Vibrio cholerae po 10 dnech od vakcinace u dospělých Studie(věk v letech) Příjemci přípravkuVaxchoraSérokonverze a %n b [95% CI] Příjemci placebaSérokonverze a %n b [95% CI c ] Přemostění účinnosti: Rozdíl v míře sérokonverzev porovnání se studií 3 u osob ve věku18-45 let % d [95% CI c ] Hodnocení 93 90,3 % 102 2,0 % – expozice [82,4 %; 95,5 %] [0,2 %; 6,9 %] (18-45) Studie 3 2687 93,5 % 334 4,2 % – (18-45) [92,5 %; 94,4 %] [2,3 %; 6,9 %] Studie 4 291 90,4 % 99 0 % -3,1 % (46-64) [86,4 %; 93,5 %] [0,0 %; 3,7 %] [-6,7 %; 0,4 %] a Sérokonverze je definována jako procento subjektů, u nichž došlo k nejméně 4násobnému nárůstu v titru vibriocidních protilátek 10 dní po vakcinaci oproti výchozímu stavu. b n = počet subjektů s analyzovatelnými vzorky v 1. den a 11. den. c CI = interval spolehlivosti. d Kritéria pro non-inferioritu: spodní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti pro rozdíl mezi mírou sérokonverze u dospělých ve věku 18 až < 46 let musela být vyšší než -10 procentních bodů a spodní hranice dvoustranného 95% intervalu spolehlivosti pro poměr vakcinovaných, kteří sérokonvertovali 10 dní po vakcinaci, musela být rovna nebo vyšší než 70 %. Údaje, které jsou dostupné pro míry sérokonverze proti dalším biotypům a sérotypům Vibrio cholerae, jsou uvedeny v tabulce 3. Míry sérokonverze pro tyto biotypy a sérotypy u dětí nebyly stanoveny. Tabulka 3: Míra sérokonverze 10 dní po vakcinaci pro čtyři hlavní biotypy a sérotypy séroskupiny Vibrio cholerae O1 [populace s hodnotitelnou imunogenitou] Kmen cholery na Mladší dospělí (18 až 45 let) Vaxchora % b [95% CI c ] na Starší dospělí (46 až 64 let) Vaxchora% [95% CI] Klasický Inaba d 93 90,3 % 291 90,4 % [82,4 %; 95,5 %] [86,4 %; 93,5 %] El Tor Inaba 93 91,4 % 290 91,0 % [83,8 %; 96,2 %] [87,1 %; 94,1 %] Klasický Ogawa 93 87,1 % 291 73, 2% [78,5 %; 93,2 %] [67,7 %; 78,2 %] El Tor Ogawa 93 89,2 % 290 71,4 % [81,1 %; 94,7 %] [65,8 %; 76,5 %] a n = počet subjektů s naměřenými výsledky ve výchozím stavu a 10 dní po vakcinaci. U jednoho subjektu ve studii mladších dospělých nebylo k dispozici měření pro 11. den a byl z analýzy vyloučen. b Sérokonverze je definována jako procento subjektů, u nichž došlo k nejméně 4násobnému nárůstu v titru vibriocidních protilátek 10 dní po vakcinaci oproti titru naměřenému ve výchozím stavu. c CI = interval spolehlivosti. d Přípravek Vaxchora obsahuje klasický kmen Inaba Vibrio cholerae O1. Pediatrická populace U 550 zdravých dětí ve věku 2 až < 18 let (průměrný věk 9,0, rozsah 2-17, 52,0 % muži, 48,0 % ženy) (studie 5) bylo provedeno hodnocení imunogenity. V populaci s hodnotitelnou imunogenitou (n = 466) byl poměr mužů ku ženám roven 52,8 % mužů a 47,2 % žen. Výsledky sérokonverze u příjemců vakcíny a placeba a výsledky přemostění účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Dlouhodobé údaje o imunogenitě jsou k dispozici u podskupiny dětí ve věku 12 až < 18 let. Míra sérokonverze se pohybovala v rozmezí od 100 % 28 dní po vakcinaci do 64,5 % 729 dní po vakcinaci. Výsledky sérokonverze v průběhu času jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 4: Sérokonverze vibriocidních antibiotik proti vakcíně klasickým kmenem Inaba Vibrio cholerae po 10 dnech od vakcinace u dětí [populace s hodnotitelnou imunogenitou] Studie(věk v letech) Příjemci přípravkuVaxchoraSérokonverze a %n b [98,3% CI] nb Příjemci placebaSérokonverze a % [95% CI c ] Přemostění účinnosti: Rozdíl v míře sérokonverzev porovnání se studií 3 u osob ve věku18-45 let%d [96,7% CI] Pediatrické 399 98,5 % 67 1,5 % 5,0 % hodnocení [96,2 %; 99,4 %] [0,3 %; 8,0 %] [2,8 %; 6,4 %] c (studie 5) (2-< 18) a Sérokonverze je definována jako procento subjektů, u nichž došlo k nejméně 4násobnému nárůstu v titru vibriocidních protilátek 10 dní po vakcinaci oproti výchozímu stavu. b n = počet subjektů s analyzovatelnými vzorky v 1. den a 11. den. c CI = interval spolehlivosti. d Kritéria pro non-inferioritu: spodní hranice dvoustranného 98,3% intervalu spolehlivosti pro rozdíl mezi mírou sérokonverze u dospělých ve věku 18 až < 46 let musela být vyšší než -10 procentních bodů a spodní hranice dvoustranného 98,3% intervalu spolehlivosti pro poměr vakcinovaných, kteří sérokonvertovali 10 dní po vakcinaci, musela být rovna nebo vyšší než 70 %. Tabulka 5: Sérokonverze vibriocidních antibiotik proti vakcíně klasickým kmenem Inaba Vibrio cholerae po 10 až 729 dnech od vakcinace u dětí ve věku 12 až < 18 let [populace s hodnotitelnou imunogenitou v dlouhodobé podstudii následného sledování] Pediatrické hodnocení (12-< 18 let)Počet dní po vakcinaci Přípravek Vaxchoranb Přípravek Vaxchora –sérokonverze a % [95% CI c ] 10 72 100,0 % [94,9 %; 100,0 %] 28 72 100,0 % [94,9 %; 100,0 %] 90 72 88,9 % [79,6 %; 94,3 %] 180 71 83,1 % [72,7 %; 90,1 %] 364 70 68,6 % [57,0 %; 78,2 %] 546 67 73,1 % [61,5 %; 82,3 %] 729 62 64,5 % [52,1 %; 75,3 %] a Sérokonverze je definována jako procento subjektů, u nichž došlo k nejméně 4násobnému nárůstu v titru vibriocidních protilátek po vakcinaci oproti výchozímu stavu. b n = počet subjektů s analyzovatelnými vzorky v populaci s hodnotitelnou imunogenitou dlouhodobé podstudie následného sledování. c CI = interval spolehlivosti. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vaxchora u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při prevenci cholery (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).