Vaxchora Šumivý prášok a prášok na perorálnu suspenziu

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, vakcíny proti cholere, ATC kód: J07AE02 Mechanizmus účinku Vaxchora obsahuje živé atenuované baktérie cholery (Vibrio cholerae O1, klasický kmeň Inaba CVD 103-HgR), ktoré sa replikujú v gastrointestinálnom trakte príjemcu a vyvolávajú reakcie sérových vibriocidálnych protilátok a pamäťových B-lymfocytov. Imunitné mechanizmy poskytujúce ochranu pred cholerou po prijatí vakcíny neboli stanovené, ale zvýšenie hladiny sérovej vibriocidálnej protilátky 10 dní po vakcinácii touto vakcínou súviselo s ochranou v provokačnej štúdii u ľudí. Účinnosť proti expozícii cholery Účinnosť Vaxchory proti cholere sa preukázala v provokačnej štúdii u ľudí, ktorá sa vykonala na 197 zdravých dospelých dobrovoľníkoch s priemerným vekom 31 rokov (v rozmedzí 18 až 45 rokov, 62,9 % mužov, 37,1 % žien), z ktorých bola podskupina príjemcov vakcíny alebo placeba infikovaná živou baktériou Vibrio cholerae 10 dní po vakcinácii (n = 68) alebo 3 mesiace po vakcinácii (n = 66). Ochranná účinnosť proti stredne závažnej alebo závažnej hnačke je uvedená v tabuľke 1. U jedincov s krvnou skupinou 0 bola ochranná účinnosť proti stredne závažnej alebo závažnej hnačke 84,8 % v skupine infikovanej po 10 dňoch (n = 19) a 78,4 % v skupine infikovanej po 3 mesiacoch (n = 20). Tabuľka 1: Ochranná účinnosť pri prevencii stredne závažnej až závažnej hnačky po nainfikovaní baktériou Vibrio cholerae O1 El Tor Inaba 10 dní a 3 mesiace po vakcinácii (populácia ITT) Parameter Vaxchora, infikovanie po 10 dňochN = 35 Vaxchora, infikovanie po 3 mesiacochN = 33 Placebo, infikovanie kombinované po10 dňoch alebo3 mesiacochN = 66 Počet účastníkov 2 (5,7 %) 4 (12,1 %) 39 (59,1 %) klinického skúšania so stredne závažnou alebo závažnou hnačkou (miera záchvatu) Ochranná účinnosť 90,3 % 79,5 % - v % [62,7 %, 100,0 %] [49,9 %, 100,0 %] [95 % CI] N = počet jedincov s analyzovateľnými vzorkami CI = interval spoľahlivosti Imunogenicita V provokačnej štúdii u ľudí sa ukázalo, že vibriocidálna sérokonverzia, definovaná ako štvor- alebo viacnásobný nárast sérových titrov vibriocidálnych protilátok oproti východiskovým hodnotám, ktorý sa nameral 10 dní po vakcinácii, koreluje v pomere takmer 1:1 s ochranou pred stredne závažnou až závažnou hnačkou. Sérokonverzia sa preto vybrala ako imunologické premostenie medzi dospelými vo veku 18 až < 46 rokov v rámci provokačnej štúdie a ďalšími populáciami, teda staršími dospelými a pediatrickými jedincami. Imunogenicita sa hodnotila v troch ďalších štúdiách: v rozsiahlom skúšaní s 3 146 zdravými dospelými vo veku 18 až < 46 rokov (priemerný vek 29,9, rozmedzie 18 až 46, 45,2 % mužov, 54,8 % žien) (štúdia 3), v skúšaní s 398 zdravými staršími dospelými vo veku 46 až < 65 rokov (priemerný vek 53,8, rozmedzie 46 až 64, 45,7 % mužov, 54,3 % žien) (štúdia 4) a v pediatrickom skúšaní so zdravými jedincami vo veku 2 až 18 rokov (štúdia 5). Stanovili sa vopred určené analýzy imunologického premostenia na základe rozdielov v miere sérokonverzie, aby sa preukázalo, že miera sérokonverzie nie je nižšia medzi staršími dospelými alebo pediatrickými jedincami a dospelými vo veku 18 až < 46 v rámci rozsiahleho skúšania, ktoré hodnotilo imunogenicitu. Miera sérokonverzie u príjemcov vakcíny a placeba z každého skúšania 10 dní po vakcinácii a výsledky imunologického premostenia sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 4. V provokačnej štúdii došlo k sérokonverzii u 79,8 % účastníkov klinického skúšania 7 dní po vakcinácii. Miera sérokonverzie u starších dospelých a pediatrických účastníkov klinického skúšania nebola nižšia ako u mladších dospelých. V troch štúdiách s dospelými sa pozorovalo významné zvýšenie percentuálneho podielu anti-O1 lipopolysacharidu (LPS) IgA a IgG pamäťových B-lymfocytov a anticholerových toxínových IgG pamäťových B-lymfocytov v čase 90 a 180 dní po vakcinácii. Nepozoroval sa žiadny vzťah medzi vekom a reakciou pamäťových B-lymfocytov. Priemerné geometrické titre (GMT) sérových vibriocidálnych protilátok u očkovaných účastníkov klinického skúšania boli tiež významne vyššie ako príslušné GMT u príjemcov placeba po 90 a 180 dňoch po imunizácii vo všetkých vekových skupinách. Trvanie ochrany nie je známe. Tabuľka 2: Vibriocidálna protilátková sérokonverzia proti klasickému očkovaciemu kmeňu Inaba Vibrio cholerae 10 dní po vakcinácii u dospelých Štúdia(vek v rokoch) Príjemcovia VaxchorySérokonverzia a %N b [95 % CI] Príjemcovia placebaSérokonverzia a %N b [95 % CI c ] Imunologické premostenie: Rozdiel v miere sérokonverziev porovnaní so štúdiou 3 s jedincami vo veku 18až 45 rokov%d[95 % CI c ] Provokačné 93 90,3 % 102 2,0 % - skúšanie [82,4 %, 95,5 %] [0,2 %, 6,9 %] (18 – 45) Štúdia 3 2687 93,5 % 334 4,2 % - (18 – 45) [92,5 %, 94,4 %] [2,3 %, 6,9 %] Štúdia 4 291 90,4 % 99 0 % -3,1 % (46 – 64) [86,4 %, 93,5 %] [0,0 %, 3,7 %] [-6,7 %, 0,4 %] a Sérokonverzia je definovaná ako percento účastníkov klinického skúšania, u ktorých nastal najmenej 4-násobný nárast titra vibriocidálnych protilátok 10 dní po vakcinácii v porovnaní s východiskovými hodnotami. b N = počet účastníkov klinického skúšania s analyzovateľnými vzorkami v 1. a 11. deň. c CI = interval spoľahlivosti. d Kritériá vyššej miery: spodná hranica dvojstranného 95 % intervalu spoľahlivosti pri rozdiele mier sérokonverzie v porovnaní s dospelými vo veku 18 až < 46 rokov musela byť väčšia ako -10 percentuálnych bodov a dolná hranica dvojstranného 95 % intervalu spoľahlivosti pri podiele vakcinovaných osôb, ktoré sérokonvertovali 10 dní po vakcinácii, sa musela rovnať alebo prekročiť 70 %. Dostupné údaje o mierach sérokonverzie v porovnaní s inými biotypmi a sérotypmi Vibrio cholerae sú uvedené v tabuľke 3. Miera sérokonverzie týchto biotypov a sérotypov u detí nebola stanovená. Tabuľka 3: Miera sérokonverzie 10 dní po vakcinácii v prípade štyroch hlavných biotypov a sérotypov séroskupiny Vibrio cholerae O1 [populácia s vyhodnotením imunogenicity] Kmeň cholery Na Mladší dospelí (18 až 45 rokov) Vaxchora%b[95 % CI c ] Starší dospelí (46 až 64 rokov) VaxchoraN a %[95 % CI] Classical Inaba d 93 90,3 % 291 90,4 % [82,4 %, 95,5 %] [86,4 %, 93,5 %] El Tor Inaba 93 91,4 % 290 91,0 % [83,8 %, 96,2 %] [87,1 %, 94,1 %] Classical Ogawa 93 87,1 % 291 73,2 % [78,5 %, 93,2 %] [67,7 %, 78,2 %] El Tor Ogawa 93 89,2 % 290 71,4 % [81,1 %, 94,7 %] [65,8 %, 76,5 %] a N = počet účastníkov klinického skúšania s meraním na začiatku a 10 dní po vakcinácii. U jedného účastníka klinického skúšania v štúdii mladších dospelých chýbalo meranie v 11. deň a táto osoba bola z analýzy vynechaná. bSérokonverzia je definovaná ako percento účastníkov klinického skúšania, u ktorých nastal najmenej 4-násobný nárast titra vibriocidálnych protilátok 10 dní po vakcinácii v porovnaní s titrom nameraným na začiatku. c CI = interval spoľahlivosti. d Vaxchora obsahuje klasický kmeň Inaba Vibrio cholerae O1. Pediatrická populácia Skúšanie zamerané na imunogenicitu sa uskutočnilo na 550 zdravých deťoch vo veku 2 až < 18 rokov (priemerný vek 9,0, rozmedzie 2 až 17, 52,0 % mužského a 48,0 % ženského pohlavia) (štúdia 5). V populácii, v ktorej bolo možné vyhodnotiť imunogenicitu (n = 466), bol pomer mužov a žien 52,8 % mužov a 47,2 % žien. Výsledky sérokonverzie u príjemcov vakcíny a placeba a výsledky imunologického premostenia sú zobrazené v tabuľke 4. Dlhodobé údaje o imunogenicite sa získali od podskupiny detí vo veku 12 až 18 rokov. Miera sérokonverzie bola v rozsahu od 100 % na 28. deň po vakcinácii po 64,5 % 729 dní po vakcinácii. Výsledky sérokonverzie v čase sú zobrazené v tabuľke 5. Tabuľka 4: Vibriocidálna protilátková sérokonverzia proti klasickému očkovaciemu kmeňu Inaba Vibrio cholerae 10 dní po vakcinácii u detí [Populácia, u ktorej je možné vyhodnotiť imunogenicitu] Imunologické premostenie: Rozdiel v miere sérokonverzie v porovnaní so štúdiou 3 s jedincami vo veku 18 až Štúdia Príjemcovia Vaxchory Príjemcovia placeba 45 rokov Sérokonverzia a Sérokonverzia a % % %d (vek v rokoch) N b [98,3 % CI] N b [95 % CI c ] [96,7 % CI] Pediatrické 399 98,5 % 67 1,5 % 5,0 % skúšanie [96,2 %, 99,4 %] [0,3 %, 8,0 %] [2,8 %, 6,4 %] c (štúdia 5) (2 - < 18) a Sérokonverzia je definovaná ako percento účastníkov klinického skúšania, u ktorých nastal najmenej 4-násobný nárast titra vibriocidálnych protilátok 10 dní po vakcinácii v porovnaní s východiskovými hodnotami. b N = počet účastníkov klinického skúšania s analyzovateľnými vzorkami v 1. a 11. deň. c CI = interval spoľahlivosti. d Kritériá vyššej miery: spodná hranica dvojstranného 98,3 % intervalu spoľahlivosti pri rozdiele mier sérokonverzie v porovnaní s dospelými vo veku 18 až < 46 rokov musela byť väčšia ako -10 percentuálnych bodov a dolná hranica dvojstranného 98,3 % intervalu spoľahlivosti pri podiele vakcinovaných osôb, ktoré sérokonvertovali 10 dní po vakcinácii, sa musela rovnať alebo prekročiť 70 %. Tabuľka 5: Vibriocidálna protilátková sérokonverzia proti klasickému očkovaciemu kmeňu Inaba Vibrio cholerae po 10 až 729 dňoch po vakcinácii u detí vo veku od 12 do 18 rokov [Populácia, u ktorej je možné vyhodnotiť imunogenicitu, v dlhodobej nadväzujúcej podštúdii] Pediatrické skúšanie (12 - < 18 rokov): počet dní po podaní vakcíny VaxchoraNb Vaxchora Sérokonverzia a %[95 % CI c ] 10 72 100,0 % [94,9 %, 100,0 %] 28 72 100,0 % [94,9 %, 100,0 %] 90 72 88,9 % [79,6 %, 94,3 %] 180 71 83,1 % [72,7 %, 90,1 %] 364 70 68,6 % [57,0 %, 78,2 %] 546 67 73,1 % [61,5 %, 82,3 %] 729 62 64,5 % [52,1 %, 75,3 %] a Sérokonverzia je definovaná ako percento účastníkov klinického skúšania, u ktorých nastal najmenej 4-násobný nárast titra vibriocidálnych protilátok po vakcinácii v porovnaní s východiskovými hodnotami. b Nִ = počet účastníkov klinického skúšania s analyzovateľnými vzorkami v populácii, u ktorej je možné vyhodnotiť imunogenicitu, ktorá sa zúčastnila dlhodobej nadväzujúcej podštúdie. c CI = interval spoľahlivosti. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vaxchorou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii cholery (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).