WELIREG 40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: L01XX74 Mechanismus účinku Belzutifan je inhibitorem transkripčního faktoru zvaného hypoxií indukovaný faktor 2 alfa (HIF-2α). Při normálních hladinách kyslíku je HIF-2α určen proteinem VHL k degradaci. Narušení funkce proteinu VHL vede k hromadění HIF-2α. V důsledku toho se HIF-2α přenáší do jádra a reguluje expresi genů spojených s proliferací buněk, angiogenezí a růstem nádoru. Belzutifan se váže na HIF-2α a za podmínek hypoxie nebo narušení funkce proteinu VHL blokuje interakci HIF-2α-HIF-1β, což vede ke snížené transkripci a expresi genů, na které cílí HIF-2α. Farmakodynamické účinky Jako farmakodynamický marker inhibice HIF-2α byly u pacientů sledovány cirkulující plazmatické hladiny erytropoetinu (EPO). Bylo pozorováno, že snížení EPO jsou závislá na dávce/expozici a že vykazují stagnující vliv na snížení při expozicích dosahovaných při dávkách nad 120 mg jednou denně. K maximální supresi EPO došlo po 2 týdnech souvislého podávání belzutifanu (průměrná hodnota procentuálního poklesu z výchozích hodnot byla přibližně 60 %). Průměrné hodnoty hladin EPO se po 12 týdnech léčby postupně vrátily na výchozí hodnoty. Při doporučené dávce (120 mg jednou denně) belzutifanu nedošlo k žádným klinicky relevantním účinkům na interval QTc. Klinická účinnost Klinická studie u dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin (RCC) Účinnost belzutifanu byla hodnocena ve studii LITESPARK-005, otevřené, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované klinické studii fáze 3 porovnávající belzutifan s everolimem u 746 pacientů s neresekovatelným, lokálně pokročilým nebo metastazujícím světlobuněčným RCC, který progredoval po léčbě inhibitorem kontrolního bodu PD-1/L1 a anti-VEGF terapii podávaných buď v sekvenci, nebo v kombinaci. Pacienti mohli dostávat až 3 předchozí terapeutické režimy a museli mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. Do studie nebyli zařazeni pacienti s hypoxií, aktivními metastázami do CNS a klinicky významným onemocněním srdce. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do ramene léčeného 120 mg belzutifanu nebo do ramene léčeného 10 mg everolimu podávaných perorálně jednou denně. Randomizace byla stratifikována podle rizikových kategorií dle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (dobrá versus střední versus špatná) a počtu předchozích anti-VEGF terapií (1 versus 2 - 3). Pacienti byli vyšetřeni radiologicky v 9. týdnu po datu randomizace, pak byli vyšetřováni každých 8 týdnů až do 49. týdne a následně každých 12 týdnů. Ze 746 pacientů ve studii LITESPARK-005 dostalo 369 pacientů dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie. Výchozí charakteristiky těchto pacientů byly: medián věku 63 let (rozmezí: 33 až 82 let), 40 % bylo ve věku 65 let nebo starší; 11 % bylo ve věku 75 let nebo starší; 79 % muži; 78 % běloši; 12 % Asijci; 1 % černoši nebo Afroameričané; 42 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Předchozí linie léčby: 17 % pacientů mělo 2, 81 % mělo 3 a 2 % měla 4 linie předchozí léčby. Distribuce pacientů podle rizikové kategorie dle IMDC byla 22 % dobrá, 66 % střední a 12 % špatná. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese nemoci (PFS) měřené BICR za využití RECIST v1.1 a celkové přežití (OS). Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly míru objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi (DOR) stanovené BICR za využití RECIST v1.1. Při předem specifikované průběžné analýze (medián doby sledování 13,5 měsíce [rozmezí: 0,2 až 31,8 měsíce]) tato studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR: 0,75 [95% CI 0,63; 0,90], p-hodnota 0,00077) a ORR (21,9 % versus 3,5 %, p-hodnota < 0,00001) v celkové populaci u pacientů randomizovaných do ramene léčeného belzutifanem v porovnání s everolimem. Tabulka 3 shrnuje klíčové parametry účinnosti v podskupině pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie, ve studii LITESPARK-005. Kaplanovy-Meierovy křivky PFS a OS jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Tabulka 3: výsledky účinnosti u pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie, ve studii LITESPARK-005 Cílový parametr Belzutifann=187 Everolimusn=182 PFS * Počet příhod, n (%) 127 (67,9 %) 130 (71,4 %) Medián † PFS v měsících (95%CI) 4,6 (3,5; 7,3) 5,4 (3,8; 6,5) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,73 (0,57; 0,94) OS ¶ Počet příhod, n (%) 128 (68,1 %) 125 (68,7 %) Medián † OS v měsících (95% CI) 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,94 (0,74; 1,21) ORR * % (95% CI) 24,1 % (18,1; 30,8) 3,3 % (1,2; 7,0) Úplná odpověď, n (%) 5 (2,7 %) 0 (0 %) Částečná odpověď, n (%) 40 (21,4 %) 6 (3,3 %) Trvání odpovědi * Medián v měsících (rozmezí) NR (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2) * Na základě první předem specifikované průběžné analýzy (medián doby sledování 13,2 měsíce) dle hodnocení BICR † Na základě metody odhadu limitu produktu (Kaplanovy-Meierovy) pro cenzorovaná data ‡ Na základě Coxova regresního modelu ¶ Na základě konečné analýzy (medián doby sledování 18,9 měsíce) + Označuje probíhající odpověď NR = Nebylo dosaženo Medián doby do odpovědi (TTR, time to response) byl 3,7 měsíce (rozmezí: 1,7 – 16,6) v rameni léčeném belzutifanem a 3,0 měsíce (rozmezí: 1,8 – 5,4) v rameni léčeném everolimem (medián doby sledování 13,5 měsíce) v podskupině pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-L(1) a nejméně dvě anti-VEGF terapie, ve studii LITESPARK-005. Léčebné rameno Míra PFS v 6 měsících Míra PFS ve 12 měsících HR (95% CI) Doba v měsících Přežití bez progrese nemoci (%) Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii LITESPARK-005 u pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie * Belzutifan 44 % 33 % 0,73 (0,57; 0,94) Everolimus 43 % 15 % Počet v riziku Belzutifan Everolimus * Medián doby sledování 13,2 měsíce Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii LITESPARK-005 u pacientů, kteří dostali dvě nebo více linií léčby zahrnující inhibitor PD-(L)1 a nejméně dvě anti-VEGF terapie * Celkové přežití (%) Léčebné rameno Míra OS ve 12 měsících Míra OS ve 24 měsících HR (95% CI) Belzutifan 67 % 46 % 0,94 (0,74; 1,21) Everolimus 64 % 43 % Počet v riziku Belzutifan Everolimus * Medián doby sledování 18,9 měsíce Doba v měsících Klinická studie u dospělých pacientů s nádory souvisejícími s von Hippelovou-Lindauovou (VHL) chorobou Účinnost belzutifanu byla hodnocena ve studii LITESPARK-004, otevřené klinické studii fáze 2 u 61 pacientů s VHL chorobou, kteří měli nejméně jeden měřitelný solidní nádor (definováno podle RECIST v1.1) lokalizovaný v ledvině a kteří nevyžadovali okamžitý chirurgický výkon. Pacienti rovněž mohli mít jiné nádory související s VHL chorobou, jako jsou hemangioblastomy CNS a pNET. Pacienti dostávali belzutifan v dávce 120 mg jednou denně. Pacienti byli vyšetřeni radiologicky přibližně 12 týdnů po zahájení léčby a následně každých 12 týdnů. V léčbě se pokračovalo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bylo požadováno, aby pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří měli jakékoli známky metastazujícího onemocnění, buď RCC nebo jiných nádorů souvisejících s VHL chorobou, bezodkladně potřebovali chirurgický výkon k léčbě nádoru, během 4 týdnů před zařazením do studie podstoupili jakýkoli velký chirurgický výkon, během 6 měsíců před podáním hodnoceného léčiva měli jakoukoli velkou kardiovaskulární příhodu nebo předtím podstoupili systémovou léčbu RCC souvisejícího s VHL chorobou. U 61 pacientů zařazených do studie LITESPARK-004 byly populační charakteristiky: medián věku 41 let, 3,3 % ve věku 65 let nebo starší; 52,5 % muži; 90,2 % běloši; a 82,0 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 16,4 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Sedmdesát sedm procent pacientů předtím podstoupilo chirurgický výkon kvůli RCC. Další nádory související s VHL chorobou u pacientů zahrnovaly pankreatické léze (100,0 %), z nichž 36,1 % byly neuroendokrinní nádory pankreatu, hemangioblastomy CNS (82,0 %) a angiomy sítnice (19,7 %). Primárním parametrem hodnocení účinnosti léčby RCC souvisejícího s VHL chorobou byl ORR měřený radiologickým vyšetřením pomocí RECIST v1.1, hodnocený centrální nezávislou komisí (IRC). Další parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly DOR a TTR. ORR a DOR u dalších nádorů souvisejících s VHL chorobou byly hodnoceny jako sekundární parametry hodnocení. Tabulka 4 shrnuje výsledky účinnosti u RCC nádorů souvisejících s VHL chorobou ve studii LITESPARK-004 na základě průběžné analýzy s mediánem doby sledování 49,7 měsíce. Tabulka 4: výsledky účinnosti u RCC nádorů souvisejících s VHL chorobou ve studii LITESPARK-004 Cílový parametr Belzutifan n=61 ORR * % (95% CI) 67,2 % (54,0; 78,7) Úplná odpověď 11,5 % Částečná odpověď 55,7 % Trvání odpovědi † Medián v měsících (rozmezí) NR (8,6+; 44,4+) % s trváním ≥ 12 měsíců 100,0 % Doba do odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 11,1 (2,7; 41,2) Údaje o účinnosti s mediánem sledování 49,7 měsíce (datum uzávěrky 3. dubna 2023) * Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď † Na základě Kaplanových-Meierových odhadů + Označuje trvající odpověď NR = Nebylo dosaženo Parametry hodnocení účinnosti léčby u dalších nádorů souvisejících s VHL chorobou zahrnovaly ORR a DOR, hodnocené IRC za využití RECIST v1.1. Tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: výsledky účinnosti belzutifanu u dalších nádorů souvisejících s VHL chorobou Belzutifan n=61 Cílový parametr Pacientis hodnotitelnými hemangioblastomy CNSn=50 Pacientis hodnotitelnými neuroendokrinními nádory pankreatun=22 ORR * % (95% CI) 48 % (33,7; 62,6) 90,9 % (70,8; 98,9) Úplná odpověď 8,0 % 50,0 % Částečná odpověď 40,0 % 40,9 % Trvání odpovědi † Medián v měsících (rozmezí) NR (0,0+; 47,5+) NR (11,0+; 48,3+) % s trváním ≥ 12 měsíců 95,5 % 100,0 % Údaje o účinnosti s mediánem sledování 49,7 měsíce (datum uzávěrky 3. dubna 2023) * Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď † Na základě Kaplanových-Meierových odhadů + Označuje trvající odpověď NR = Nebylo dosaženo Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem WELIREG u všech podskupin pediatrické populace s renálními nádory a VHL chorobou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Podmínečné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.