REZZAYO 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J02AX08 Mechanismus účinku Rezafungin selektivně inhibuje mykotickou 1,3-β-D-glukan syntázu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ To vede k inhibici tvorby 1,3-β-D-glukanu, základní komponenty stěny mykotické buňky, která v savčích buňkách není přítomná. Inhibice syntézy 1,3-β-D-glukanu vede k rychlé a na koncentraci závislé fungicidní aktivitě u druhů Candida (spp.). Aktivita in vitro Hodnoty MIC 90 rezafunginu (získané pomocí modifikované metodiky EUCAST) jsou zpravidla napříč non-parapsilosis Candida spp. ≤0,016 mg/l (u Candida parapsilosis MIC 90 = 2 mg/l). Při testování se souborem klinických izolátů Candida spp. obohaceným o kmeny rezistentní na echinokandiny a/nebo o kmeny rezistentní na azolová antimykotika byla aktivita rezafunginu podobná jako u anidulafunginu. Rezistence Snížená citlivost na echinokandiny včetně rezafunginu je důsledkem mutací genů FKS kódujících katalytickou podjednotku glukan syntázy (FKS1 u většiny Candida spp.; FKS1 a FKS2 u C. glabrata). Interpretační kritéria při testování citlivosti Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti byla stanovena Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) pro rezafungin a jsou uvedena zde: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x lsx K testování citlivosti Candida spp. na rezafungin a k získání příslušných interpretačních hraničních hodnot byla použita modifikovaná bujónová mikrodiluční metoda stanovení MIC vycházející z metodiky EUCAST. Klinická účinnost Kandidemie a invazivní kandidóza u dospělých pacientů Účinnost rezafunginu v léčbě pacientů s kandidemií a/nebo invazivní kandidózou (C/IC) byla hodnocena v jediné studii fáze 3. Studie fáze 3 byla multicentrická, prospektivní, randomizovaná a dvojitě zaslepená. Pacienti se septickou artritidou v kloubu s protézou, osteomyelitidou, endokarditidou nebo myokarditidou, meningitidou, endoftalmitidou, chorioretinitidou nebo jakoukoli infekcí centrálního nervového systému, sekundární chronickou diseminovanou kandidózou a kandidózou močového traktu vzniklou sekundárně při obstrukci nebo po zavedení chirurgického nástroje byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání rezafunginu v nasycovací dávce 400 mg 1. den, poté 200 mg 8. den a dále jednou týdně, celkem po dobu 2 až 4 týdnů, nebo k podávání kaspofunginu v jediné nasycovací intravenózní dávce 70 mg 1. den a poté kaspofunginu v dávce 50 mg intravenózně jednou denně s celkovou dobou léčby 14 dnů až 28 dnů. Konečnou diagnózu pouze kandidemie mělo v léčebné skupině s rezafunginem 77,0 % pacientů a v léčebné skupině s kaspofunginem 74,2 % pacientů. Většina z nich měla modifikované skóre APACHE II <20, konkrétně 84,4 % pacientů léčených rezafunginem a 81,5 % pacientů léčených kaspofunginem. Ve výchozím stavu mělo absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥500/mm 3 88,5 % pacientů léčebné skupiny s rezafunginem a 91,1 % pacientů léčebné skupiny s kaspofunginem. Primární cílový parametr účinnosti byla globální odpověď (potvrzená Komisí pro kontrolu údajů [DRC]) ve 14. dnu. Globální odpověď byla stanovena z klinické odpovědi, mykologické odpovědi a radiologické odpovědi (u způsobilých pacientů s IC). Non-inferiorita měla být potvrzena, pokud bude dolní mez 95% intervalu spolehlivosti (CI) pro rozdíl míry vyléčení ve 14. dnu (rezafungin - kaspofungin) >-20 %. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly úmrtnost ze všech příčin ve 30. dnu [30denní ACM] a globální odpověď v 5. dnu. Výsledky těchto cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 2 pro analyzovaný soubor mITT definovaný jako všichni pacienti s dokumentovanou kandidovou infekcí na základě vyšetření kultivace z krve nebo kultivace z běžně sterilního místa v centrální laboratoři získaných ≤4 dny (96 hodin) před randomizací, kteří dostali ≥1 dávku testovaného léčivého přípravku. Tabulka 2. Souhrn výsledků ze studie fáze 3 ReSTORE (analyzovaný soubor mITT) Rezafungin (R) (n = 115)n (%) Kaspofungin (C) (n = 117)n (%) Rozdíl (R-C)(95 % CI) Globální odpověď (vyléčení) [1] 5. den 60 (52,2) 57 (48,7) 3,5 (-9,4, 16,2) 14. den 65 (56,5) 67 (57,3) -1,0 (-13,5, 11,6) 30. den ACM (zemřelí) [2, 3] 29 (25,2) 29 (24,8) 0,4 (-10,8, 11,6) Cochran-Mantel-Haenszelovy váhy. Dvoustranné 95% intervaly spolehlivosti (CI) pro zjištěné rozdíly v míře vyléčení (rezafungin minus kaspofungin) jsou vypočteny pomocí neupravené metody dle Miettinena a Nurminena, kromě globálního vyléčení ve 14. dnu, které je vypočteno úpravou na dvě randomizační strata (diagnóza [pouze kandidemie; invazivní kandidóza] a skóre APACHE II/ANC [skóre APACHE II ≥20 NEBO ANC <500 buněk/mm 3 ; skóre APACHE II <20 A ANC ≥500 buněk/mm 3 ] ve screeningu) za použití metody dle Miettinena a Nurminena. Ke stanovení vah jednotlivých strat jsou použity Dvoustranný 95% interval spolehlivosti (CI) pro zjištěný rozdíl v míře úmrtnosti, léčebná skupina rezafungin minus kaspofungin, je vypočten pomocí neupravené metody dle Miettinena a Nurminena. Pacienti, kteří zemřeli ve 30. dnu nebo dříve, nebo pacienti s neznámým stavem přežití. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem REZZAYO u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě invazivní kandidózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).