REZZAYO 200 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie, ATC kód: J02AX08 Mechanizmus účinku Rezafungín selektívne inhibuje plesňovú 1,3-β-D-glukánsyntázu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ To vedie k inhibícii tvorby 1,3-β-D-glukánu, základnej zložky bunkovej steny plesne, ktorá nie je prítomná v cicavčích bunkách. Inhibícia syntézy 1,3-β-D-glukánu vedie k rýchlej fungicídnej aktivite pri druhoch rodu Candida (spp.) v závislosti od koncentrácie. Aktivita in vitro Hodnoty MIC 90 rezafungínu (získané s použitím upravenej metodiky EUCAST) sú zvyčajne ≤ 0,016 mg/l u iných druhov ako Candida parapsilosis (MIC 90 Candida parapsilosis = 2 mg/l). Pri testovaní v porovnaní so zbierkou klinických izolátov druhov Candida spp. obohatenú o kmene rezistentné voči echinokandínu a/alebo voči azolu bola aktivita rezafungínu podobná ako v prípade anidulafungínu. Rezistencia Znížená citlivosť na echinokandíny vrátane rezafungínu sú dôsledkom mutácií génov FKS kódujúcich katalytickú podjednotku glukánsyntázy (FKS1 pre väčšinu druhov Candida spp.; FKS1 a FKS2 pre C. glabrata). Interpretačné kritériá testovania citlivosti Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) stanovil interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) na testovanie citlivosti pre rezafungín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.x lsx Na testovanie citlivosti druhov Candida spp. na rezafungín, ako aj na získanie príslušných interpretačných bodov zlomu sa použila upravená metodika výboru EUCAST pre MIC mikroriedenia bujónu. Klinická účinnosť Kandidémia a invazívna kandidóza u dospelých pacientov V jedinej štúdii fázy 3 sa hodnotila účinnosť rezafungínu pri liečbe pacientov s kandidémiou a/alebo invazívnou kandidózou (C/IC). Táto štúdia fázy 3 bola multicentrická, prospektívna, randomizovaná a dvojito zaslepená. Zo štúdie boli vylúčení pacienti so septickou artritídou v kĺbe s protézou, s osteomyelitídou, endokarditídou alebo myokarditídou, meningitídou, endoftalmitídou, chorioretinitídou alebo akoukoľvek infekciou centrálnej nervovej sústavy, chronickou diseminovanou kandidózou a kandidózou močových ciest sekundárne po obštrukcii alebo v dôsledku chirurgických nástrojov. Účastníci boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie rezafungínu ako nasycovacej dávky 400 mg na 1. deň, po ktorej nasledovala dávka 200 mg na 8. deň a potom jedenkrát týždenne počas celkovo 2 až 4 týždňov, alebo kaspofungínu ako jednej intravenóznej nasycovacej dávky 70 mg na 1. deň, po ktorej nasledoval intravenózny kaspofungín 50 mg jedenkrát denne s celkovým trvaním liečby 14 dní až 28 dní. V skupine liečenej rezafungínom malo konečnú diagnózu iba kandidémia 77,0 % pacientov a v skupine liečenej kaspofungínom 74,2 % pacientov. Väčšina z nich mala modifikované skóre APACHE II < 20, čo predstavuje 84,4 % a 81,5 % pacientov s rezafungínom, resp. kaspofungínom. V skupine liečenej rezafungínom a kaspofungínom malo 88,5 %, resp. 91,1 % pacientov vo východiskovom bode ANC ≥ 500/mm 3 . Primárnym výsledkom účinnosti bola globálna odpoveď (potvrdená komisiou na kontrolu údajov [DRC]) na 14. deň. Globálna odpoveď sa stanovila z klinickej odpovede, mykologickej odpovede a rádiologickej odpovede (pre oprávnených účastníkov s IC). K záveru o neinferiorite sa dospelo, ak bola dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pre rozdiel v mierach uzdravenia na 14. deň (rezafungín - kaspofungín) > -20 %. Sekundárne výsledky účinnosti zahŕňali mortalitu z akejkoľvek príčiny na 30. deň [30-denná ACM] a globálnu odpoveď na 5. deň. Výsledky týchto ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2 pre súbor analýzy mITT definovaný ako všetci účastníci so zdokumentovanou infekciou vyvolanou mikroorganizmom Candida na základe hodnotenia kultivácie krvi alebo kultivácie zo zvyčajne sterilného miesta získaného ≤ 4 dni (96 hodín) pred randomizáciou, ktorí dostali ≥ 1 dávku skúšaného lieku, v centrálnom laboratóriu. Tabuľka 2. Zhrnutie výsledkov skúšania fázy 3 ReSTORE (súbor analýzy mITT) Rezafungín (R)(N = 115) n (%) Kaspofungín (C)(N = 117) n (%) Rozdiel (R - K) (95 % IS) Globálna odpoveď (uzdravenie) [1] 5. deň 60 (52,2) 57 (48,7) 3,5 (-9,4; 16,2) 14. deň 65 (56,5) 67 (57,3) -1,0 (-13,5; 11,6) ACM na 30. deň (mŕtvi) [2, 3] 29 (25,2) 29 (24,8) 0,4 (-10,8; 11,6) [1] Obojstranné 95 % intervaly spoľahlivosti (IS) pre pozorované rozdiely v mierach uzdravenia (rezafungín mínus kaspofungín) sa vypočítali s použitím neupravenej metódy podľa Miettinenaa Nurminena s výnimkou celkového uzdravenia na 14. deň, ktoré sa vypočítali s prihliadnutím na dve randomizačné vrstvy (diagnóza [len kandidémia; invazívna kandidóza] a skóre APACHE II/ANC [skóre APACHE II ≥ 20 ALEBO ANC < 500 buniek/mm3; skóre APACHE II < 20 A ANC ≥500 buniek/mm3] pri skríningu) s použitím metódy podľa Miettinena a Nurminena. Pre váhy vrstiev sa použili Cochranove-Mantelove-Haenszelove váhy. Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti (IS) pre pozorovaný rozdiel v mierach úmrtia (liečebná skupina s rezafungínom mínus kaspofungín) sa vypočítal s použitím neupravenej metódy podľa Miettinena a Nurminena. Účastníci, ktorí zomreli na 30. deň alebo pred 30. dňom, alebo s neznámym stavom prežitia. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom REZZAYO v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe invazívnej kandidózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).