YSELTY 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Gonadotropin uvolňující hormony, ATC kód: H01CC04.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Linzagolix je selektivní antagonista receptoru pro non-peptidový gonadotropin uvolňující hormon (GnRH), který inhibuje endogenní signalizaci GnRH vazbou na receptory GnRH v hypofýze, čímž moduluje hypothalamo-hypofyzárně-gonadální osu. Farmakodynamické účinky Účinky na hormony hypofýzy a ovariální hormony Podání linzagolixu vede k supresi luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu závislé na dávce, což vede ke snížení koncentrací estradiolu a progesteronu v krvi. Populace, u níž probíhá léčba děložních myomů: Ve studiích fáze 3 bylo u linzagolixu v dávce 200 mg pozorováno úplné potlačení sérového estradiolu (medián < 20 pg/ml) od 4 do 24 týdnů. Částečné potlačení bylo pozorováno u linzagolixu v dávce 100 mg, 100 mg při současném podávání ABT (označováno jako „s ABT“) a 200 mg s ABT od 4 do 52 týdnů, se středními sérovými hladinami estradiolu v rozmezí 20 až 60 pg/ml. Hladiny progesteronu byly udržovány ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žen, kterým byl podáván linzagolix 200 mg po dobu 24 týdnů, u 68 % žen, kterým byl podáván linzagolix 100 mg po dobu 52 týdnů, a u přibližně 90 % žen, kterým byl podáván linzagolix 100 mg s ABT, nebo 200 mg s ABT po dobu 52 týdnů. Populace, u níž probíhá léčba endometriózy: Střední sérové hladiny estradiolu u osob, které užívaly 200 mg při současném podávání ABT, se pohybovaly v rozmezí 20 až 60 pg/ml. Elektrofyziologie srdce Jedna randomizovaná, placebem a pozitivně kontrolovaná, otevřená, zkřížená, důkladná studie QTc s jednorázovou dávkou hodnotila účinek linzagolixu na QTc interval. Čtyřicet osm zdravých žen dostalo dávku linzagolixu 200 mg (terapeutická cílová expozice), dávku linzagolixu 700 mg (supraterapeutická cílová expozice), dávku moxifloxacinu 400 mg (pozitivní kontrola) nebo placebo s vhodným washoutem. Byl zjištěn nevýznamný účinek dávek 200 mg a 700 mg linzagolixu na prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci s maximální pozorovanou střední hodnotou 3 hodiny po podání dávky 8,34 ms (90% CI 6,44–10,23) a 9,92 ms (90% CI 8,03–11,81). Na základě velikosti prodloužení QTc intervalu, následného modelování účinku koncentrace a subintervalu QT (JTpeakc) nejsou pozorované účinky považovány za klinicky významné. Nejvyšší předpokládaná koncentrace v ustáleném stavu ve studii QT byla odhadnuta u zdravých subjektů a nezohledňuje zvýšení expozice volnému linzagolixu v důsledku existujících poruch (viz bod 5.2 ). Změny lipidových parametrů Hladiny lipidů nalačno (HDL, LDL a celkový cholesterol a triacylglyceroly) byly hodnoceny každé tři měsíce od zahájení léčby linzagolixem až do 3 měsíců po léčbě. Ke zvýšení LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů došlo napříč všemi rameny s linzagolixem (obvykle méně než 15 % v případě LDL cholesterolu a méně než 20 % v případě triacylglycerolů). Obecně byl nárůst vyšší u režimů s linzagolixem samotným. Tato zvýšení byla patrná od 12. týdne a lipidové parametry se obecně stabilizovaly po 52 týdnech léčby. Po ukončení léčby linzagolixem vykazovaly hladiny lipidů známky návratu k výchozím hodnotám do 12 týdnů po ukončení léčby, ale zůstaly stále mírně zvýšené oproti výchozím hodnotám (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Populace, u níž probíhá léčba děložních myomů: Účinnost přípravku Yselty byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze 3, PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2, zahrnujících 511, respektive 501 žen. Studie PRIMROSE 1 byla provedena v USA a studie PRIMROSE 2 byla provedena především v Evropě, přičemž přibližně 10 % subjektů pocházelo z USA. Studie měly v podstatě shodné uspořádání s 52 týdny léčby a 24 týdny následného sledování po ukončení léčby. Pro dobu delší než 52 týdnů nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti během léčby. Způsobilé pacientky měly silné menstruační krvácení (HMB: > 80 ml ztráta menstruační krve [MBL]/cyklus) a myomatózní dělohu s alespoň jedním myomem ≥ 2 cm potvrzeným ultrazvukem a bez myomu > 12 cm. MBL byla měřena alkalickou hematinovou metodou. Průměrný věk žen byl 42 let (rozmezí 20 až 58) a průměrný index tělesné hmotnosti byl 29,9 kg/m 2 (rozmezí 16,8 až 58,6). Přibližně 34,5 % žen představovaly černošky, 63,5 % bělošky a 2 % ženy jiných ras. Nejčastěji hlášenými příznaky kromě HMB byly bolest břicha (67,9 % žen), tlak v břiše (52,5 %), menstruace trvající déle než obvykle (50,4 %), bolest v dolní části zad (50,2 %), zvýšená frekvence močení (34,5 %) a bolest během pohlavního styku (27,7 %). Medián objemu dělohy byl 241 cm 3 (rozmezí 32 až 2 075 cm 3 ) a medián objemu myomů byl 53 cm 3 (rozmezí 0 až 1 142 cm 3 ). Téměř všechny ženy (99,7 %) měly alespoň jeden myom o délce ≥ 2 cm a 97,5 % mělo klasifikaci FIGO 1 až 6. Subjekty byly randomizovány do jedné z pěti možností léčby: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg souběžně s ABT (1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu, označováno jako „s ABT“) nebo Yselty 200 mg s ABT, vše užívané jednou denně. Subjekty randomizované do skupiny užívající placebo nebo Yselty 200 mg byly převedeny na Yselty 200 mg s ABT po 24 týdnech s výjimkou studie PRIMROSE 1, ve které 50 % subjektů užívajících placebo pokračovalo v léčbě placebem až do 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla odpověď definovaná jako MBL ≤ 80 ml a ≥ 50% snížení oproti výchozí hodnotě za posledních 28 dnů před 24. týdnem. Léčba přípravkem Yselty s nebo bez ABT vedla ve 24. týdnu k vyššímu podílu žen se sníženým MBL v porovnání s placebem. Podíl pacientek reagujících na léčbu byl 56,4 %, 66,4 %, 71,4 % a 75,5 % u Yselty 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 56,7 %, 77,2 %, 77,7 % a 93,9 % ve studii PRIMROSE 2 (tabulka 3). V 52. týdnu byl podíl pacientek reagujících na léčbu 57,4 %, 79,9 % a 87,9 % u Yselty 100 mg, 100 mg s ABT a 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 53,2 %, 91,3 % a 91,6 % ve studii PRIMROSE 2. Tabulka 3: Pacientky reagující na léčbu (ženy se sníženou ztrátou krve při menstruaci) po 24 týdnech Studie PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Léčba Placebo Yselty Placebo Yselty 100 mg 100 mg + ABT 200 mg 200 mg + ABT 100 mg 100 mg + ABT 200 mg 200 mg + ABT n 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Procento (95% CI)pacientekreagujících na léčbu 1, 2 35,0(25,8;45,0) 56,4(45,8;66,6) 66,4(56,6;75,2) 71,4(61,8;79,8) 75,5(66,0;83,5) 29,4(20,8;39,3) 56,7(46,3;66,7) 77,2(67,8;85,0) 77,7(68,4;85,3) 93,9(87,1;97,7) 1 Pacientkami reagujícími na léčbu byly ženy s MBL ≤ 80 ml a ≥ 50% snížením oproti výchozí hodnotě. 2 Clopper-Pearson 95% CI. p-hodnoty ≤ 0,003 pro poměr šancí k placebu z Cochran-Mantel-Haenszelova testu s rasou jako stratifikačním faktorem. ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu Průměrné procentuální snížení MBL v průběhu času je znázorněno na obrázku 1. Léčba přípravkem Yselty 100 mg dosáhla maximálního účinku v podobě asi 60% snížení MBL do 4 týdnů. Léčba přípravkem Yselty 100 mg v kombinaci s ABT nebo Yselty 200 mg v kombinaci s ABT nebo bez ABT dosáhla maximálního účinku v podobě asi 80 až 95% snížení MBL do 8 týdnů. Toto snížení přetrvávalo až 52 týdnů. PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Placebo Yselty 100 mg Yselty 200 mg Yselty 100 mg + ABT Yselty 200 mg + ABT Týdny Týdny Průměrná % (95% CI) změna od výchozí hodnoty Obrázek 1: Průměrná procentuální změna ztráty krve při menstruaci během každé menstruační periody až do 52. týdne V obou pivotních studiích fáze 3 bylo pozorováno zlepšení sekundárních cílových parametrů po 24 týdnech ve skupinách užívajících přípravek Yselty v porovnání s placebem (tabulka 4), včetně zvýšeného podílu žen, které dosáhly amenorey, sníženého skóre bolesti, vyšších hladin hemoglobinu u anemických pacientek (< 12 g/dl na začátku studie) a zvýšeného skóre kvality života souvisejícího se zdravím. Tato zlepšení byla ve srovnání s přípravkem Yselty 100 mg výraznější u přípravku Yselty 200 mg (s ABT nebo bez) a u přípravku Yselty 100 mg s ABT. Zlepšení sekundárních cílových parametrů po 24 týdnech bylo obecně zachováno po 52 týdnech ve skupinách léčených přípravkem Yselty 100 mg s ABT i bez ABT a Yselty 200 mg s ABT. Objemy dělohy a myomů byly po 24 týdnech výrazně a soustavně redukovány pouze ve skupině léčené přípravkem Yselty 200 mg bez ABT. Ve studiích PRIMROSE 1 a 2 se objemy dělohy snížily o 31 % a 43 % a objemy myomů se snížily o 43 % a 49 %. Při přidání ABT po 6 měsících léčby přípravkem Yselty 200 mg bez ABT se průměrné objemy dělohy a myomů zvýšily směrem k výchozím objemům. Tabulka 4: Sekundární cílové parametry po 24 týdnech Studie PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Léčba Placebo Yselty Placebo Yselty 100 mg 100 mg + ABT 200 mg 200 mg + ABT 100 mg 100 mg + ABT 200 mg 200 mg + ABT N 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Procento žens amenoreou (95% CI) 1 21,4(13,9;30,5) 38,3(28,5;48,9) 42,1(32,6;52,0) 60,0(50,0;69,4) 57,8(47,7;67,6) 11,8(6,2;19,6) 34,0(24,7;44,3) 63,4(53,2;72,7) 70,9(61,1;79,4) 80,6(71,4;87,9) Průměrná změna hladin hemoglobinuv porovnánís výchozí hodnotou – g/dl (SD, n) 2 0,30(1,57;45) 1,36(1,82;42) 1,87(1,57;52) 2,22(1,58;53) 2,00(1,60;50) 0,38(1,69;43) 1,36(1,50;49) 1,88(1,58;45) 2,10(1,77;46) 2,27(1,43;47) Odhadovaná průměrná změna skóre bolesti oproti výchozíhodnotě (95% CI) 3 -1,06(-1,74;-0,37) -2,70(- 3,38; -2,02) -3,11(- 3,81; -2,41) -3,85 (-4,47; -3,23) -3,68(- 4,34; -3,01) -0,44(-1,14;0,27) -1,61(- 2,35; -0,88) -1,91(- 2,64; -1,18) -2,55(- 3,25; -1,84) -2,27(- 3,00; -1,55) Odhadovaný průměrný poměr objemu dělohyk výchozí hodnotě (95% CI) 1,02(0,91;1,15) 0,83(0,74;0,94) 1,06(0,94;1,20) 0,69(0,62;0,77) 0,92(0,82;1,03) 1,04(0,92;1,17) 0,85(0,75;0,96) 0,88(0,77;0,99) 0,57(0,50;0,64) 0,80(0,71;0,91) Odhadovaný průměrný poměr objemu myomuk výchozí hodnotě (95% CI) 0,95(0,75;1,19) 0,75(0,60;0,94) 0,98(0,77;1,24) 0,57(0,46;0,70) 0,88(0,70;1,09) 1,04(0,84;1,29) 0,85(0,68;1,06) 0,93(0,75;1,17) 0,51(0,41;0,63) 0,79(0,63;0,99) Odhadovaná průměrná změna skóre HRQL od výchozího stavu(95% CI) 4 15,5(9,4;21,6) 26,1(20,0;32,2) 37,231,0;43,5) 35,5(29,8;41,1) 34,2(28,3;40,1) 10,3(4,0;16,6) 20,6(14,1;27,2) 22,9(16,4;29,5) 30,2(23,9;36,5) 30,7(24,2;37,1) Amenorea byla definována tak, že pomocí metody alkalického hematinu nebyla zjištěna žádná menstruační krev (nezahrnující špinění nebo MBL < 1 až 3 ml) po dobu 35 dnů a až do konce léčby po dobu až 24 týdnů. 2 U žen s výchozí anemií (hemoglobin < 12 g/dl) představuje "n" počet žen s kompletními údaji za 24 týdnů. 3 Bolest byla hodnocena pomocí číselné hodnotící stupnice od 0 do 10 (NRS). 4 Skóre kvality života související se zdravím (HRQL) je součástí validovaného dotazníku týkajícího se děložních myomů – kvality života (UFS-QoL). Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre znamená lepší kvalitu života související se zdravím. Výchozí skóre bylo přibližně 40. ABT: 1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu; směrodatná odchylka SD; interval spolehlivosti CI Kostní minerální denzita BMD byla hodnocena pomocí DXA snímku na začátku léčby (24. a 52. týden) a 6 měsíců po ukončení léčby (76. týden). Subjekty s významným rizikem osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s již prokázanou osteoporózou nebo s jiným metabolickým onemocněním kostí byly ze studií PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2 vyloučeny. Průměrné procentuální snížení BMD pozorované ve 24. a 52. týdnu bylo závislé na dávce a čase a bylo zmírněno současnou ABT (tabulka 5). Po 24 týdnech byla změna BMD nejvýraznější u žen, u kterých došlo k úplné supresi estradiolu přípravkem Yselty 200 mg (-3,70 %). V tomto režimu se nepokračovalo déle než 6 měsíců (viz bod 4.2 ). Tyto změny byly méně výrazné u žen, které podstoupily jiné režimy léčby: -1,99 % u Yselty 100 mg, -0,96 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,13 % u Yselty 200 mg s ABT. Po 52 týdnech průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě naznačily sníženou míru úbytku BMD: -2,36 % u Yselty 100 mg, -0,93 % u Yselty 100 mg s ABT a -1,61 % u Yselty 200 mg s ABT. Míra úbytku BMD způsobeného léčbou u této populace považovaná za klinicky významnou není dostatečně stanovena a bude záležet na konkrétní ženě, obecně však platí, že je třeba pečlivě zkoumat a monitorovat úbytky BMD o přibližně 3 % a více. Při posuzování úbytku BMD konkrétní ženy a poměru přínosů a rizik pokračování v léčbě je důležité zohlednit výchozí hodnotu BMD, věk a celkový rizikový profil osteoporózy dané ženy. Po 24 týdnech od ukončení léčby došlo u většiny pacientek k úplnému nebo částečnému obnovení BMD bederní páteře: 53 %, 52 % a 64 % v případě podávání přípravku Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 1 a 59 %, 80 % a 67 % v případě podávání přípravku Yselty 100 mg, Yselty 100 mg s ABT a Yselty 200 mg s ABT ve studii PRIMROSE 2. Rozsah a rychlost úbytku BMD při léčbě žen po dobu delší než 12 měsíců není v současné době známa. Tabulka 5: Průměrná procentuální změna BMD bederní páteře od výchozí hodnoty (CfB) po 24 a 52 týdnech léčby ve studii PRIMROSE 1 a 2 Placebo Yselty 100 mg Yselty 100 mg+ ABT Yselty200 mg* Yselty 200 mg+ ABT 24 týdnů léčby Počet subjektů 130 121 122 138 127 Průměrné procento CfB 0,46 -1,99 -0,96 -3,70 -1,13 95% CI 0,06; 0,85 -2,47; -1,50 -1,45; -0,48 -4,18; -3,22 -1,60; -0,66 52 týdnů léčby Počet subjektů 19 93 84 - 97 Průměrné procento CfB -0,83 ** -2,36 -0,93 - -1,61 95% CI -2,08; 0,42 -3,10; -1,63 -1,40; -0,47 - -2,22; -0,99 * Přípravek Yselty 200 mg byl hodnocen po dobu 6 měsíců. ** Placebo bylo použito až 12 měsíců ve studii PRIMROSE 1. Populace, u níž probíhá léčba endometriózy: Účinnost přípravku Yselty byla hodnocena v jedné randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii fáze 3, Edelweiss 3, zahrnující 484 žen léčených po dobu maximálně 6 měsíců. Z nich 356 žen pokračovalo v rozšířené studii Edelweiss 6 dalších 6 měsíců léčby. Šestiměsíční následné sledování po ukončení léčby bez léků hodnotilo přetrvávání účinnosti při dlouhodobé léčbě. Tato studie probíhala především v Evropě, přičemž přibližně 10 % subjektů bylo z USA. Způsobilými pacientkami byly ženy před menopauzou ve věku 18 až 49 let (včetně) s chirurgicky potvrzenou pánevní endometriózou a se středně silnou až silnou bolestí spojenou s endometriózou. Průměrný věk žen byl 34,9 let a průměrný index tělesné hmotnosti byl 24,27 kg/m2 (rozmezí 17,4 až 52,8). Přibližně 98,6 % zúčastněných žen představovaly bělošky. Průměrná doba od lékařské diagnózy endometriózy byla 5,20 (4,24) roku. Nejčastěji hlášenými příznaky byly kromě pánevní bolesti dyspareunie (88,0 %), dyschezie (51,0 %) a dysurie (26 %). Na počátku léčby mělo 30 % pacientek adenomyózu a 18,2 % ložiska rektovaginální endometriózy. Většina populace studie EDELWEISS 3 uvedla, že před zařazením do studie EDELWEISS podstoupila předchozí operace/zákroky pro léčbu endometriózy. Předchozí léčba spočívala v podávání analgetik proti bolesti v pánevní oblasti, včetně opioidů. Nejčastěji uváděná další farmakoterapie k léčbě endometriózy zahrnovala dienogest, hormonální perorální antikoncepci a agonisty GnRH. Subjekty byly randomizovány do jedné ze tří léčebných možností: placebo (n=162), Yselty 75 mg (n=160), Yselty 200 mg souběžně s ABT (1 mg estradiolu / 0,5 mg norethisteron-acetátu, označováno jako „s ABT“) (n=162), vše užívané jednou denně. Subjekty, které se zapojily do rozšířené studie po dobu dalších 6 měsíců, zůstaly ve stejném léčebném režimu, pokud jde o skupiny 75 mg a 200 mg s ABT, ale subjekty randomizované k placebu byly znovu randomizovány 1/1 k přípravku Yselty 75 mg nebo Yselty 200 mg s ABT. Následně všechny subjekty podstoupily další 6měsíční období následného sledování po ukončení léčby bez užívání léků, aby se zhodnotilo přetrvávání účinnosti při dlouhodobé léčbě. Dvěma vedlejšími cílovými ukazateli účinnosti bylo klinicky významné snížení dysmenorey (DYS) a nemenstruační pánevní bolest (NMPP) během posledních 28 dnů randomizované léčby až do návštěvy ve 3. měsíci spolu se stabilním nebo sníženým užíváním analgetik. Ty byly definovány jako snížení bolesti o 1,10 nebo více oproti výchozí hodnotě u dysmenorey a snížení bolesti o 0,80 nebo více oproti výchozí hodnotě u nemenstruační pánevní bolesti, obojí měřeno na slovní hodnotící stupnici, kde 0 je „žádná bolest“ a 3 je „silná bolest“, za použití elektronického deníku. Léčba přípravkem Yselty 200 mg s ABT prokázala statisticky významné snížení obou hlavních cílových ukazatelů DYS a NMPP při stabilním nebo sníženém užívání analgetik (viz tabulka 6). Tabulka 6: Snížení DYS a NMPP (VRS) v měsících 3, 6 a 12 – analýza pacientek reagujících na léčbu (Edelweiss 3, FAS a Edelweiss 6, TEAS) Studie EDELWEISS 3 EDELWEISS 6 Měsíc 3 Měsíc 6 Měsíc 12 Léčba Placebo LGX 200 mg + ABT Placebo LGX 200 mg + ABT LGX 200 mg + ABT Nobs 159 156 115 122 111 Pacientky s DYS reagující na léčbu Procento pacientek reagujících naléčbu 23,5 72,9 23,5 80,0 91,0 OR vs. placebo - 8,80 - 12,98 - 97,5% CI - 4,86; 15,91 - 7,00; 24,06 - Pacientky s NMPP* reagující na léčbu Procento pacientek reagujících na léčbu 30,9 47,3 38,5 57,1 67,6 OR vs placebo - 2,01 - 2,13 - 97,5% CI - 1,18; 3,42 - 1,26; 3,60 - ABT = add-back terapie; DYS = dysmenorea; LGX = linzagolix; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; VRS = slovní hodnotící stupnice; Nobs = pacientky se sledovanými údaji v tomto časovém bodě; OR = poměr pravděpodobnosti; CI = interval spolehlivosti. *Snížení průměrného skóre pánevní bolesti o 1,1 (resp. 0,8) pro DYS (resp. NMPP) během posledních 28 dnů před měsícem 3 nebo ukončením léčby a stabilní nebo snížené užívání analgetik pro léčbu endometriózy během stejných kalendářních dnů. Ve skupině LGX 200 mg + ABT bylo po 6 měsících pozorováno statisticky významné snížení následujících sekundárních cílových ukazatelů ve srovnání s placebem: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschezie (NRS), celková pánevní bolest, OPP (NRS) a schopnost vykonávat denní aktivity měřená pomocí dimenze bolesti EHP-30, viz tabulka 7. Tabulka 7: Souhrn analýz sekundárních cílových ukazatelů v měsíci 6 Cílové ukazatele Placebo (n=162) LGX 200 mg + ABT (n=162) LSM (95% CI) LSM (95% CI) Rozdíl oproti PBO (97,5% CI) CfB u DYS (VRS) -0,66(-0,79; -0,53) -1,83(-1,96; -1,70) -1,17(-1,38; -0,97) CfB u NMPP (VRS) -0,66(-0,77; -0,56) -0,92(-1,03; -0,82) -0,26(-0,43; -0,09) CfB u dyschezie (NRS) -1,41(-1,71; -1,12) -1,99(-2,29; -1,70) -0,58(-1,05; -0,11) CfB u OPP (NRS) -2,19(-2,55; -1,84) -3,39(-3,74; -3,03) -1,19(-1,77; -0,62) CfB u dimenze bolesti EHP-30 -19,47(-22,66; -16,28) -35,60(-38,73; -32,48) -16,13(-21,24; -11,02) CfB = změna oproti výchozí hodnotě; DYS = dysmenorea; NMPP = nemenstruační pánevní bolest; NRS = číselná hodnotící stupnice; OPP = celková bolest pánve; VRS = slovní hodnotící stupnice; EHP-30 = zdravotní profil pro endometriózu – 30; LGX = linzagolix; LSM = střední hodnota při výpočtu metodou nejmenších čtverců Skóre bylo vypočteno jako průměr denních hodnocení za posledních 28 dní před měsícem 6 nebo před ukončením léčby. Přetrvávání účinnosti bylo hodnoceno ve skupině užívající linzagolix 200 mg s ABT, protože tyto subjekty pokračovaly ve stejném dávkovacím režimu mezi měsícem 6 a 12. Kostní minerální denzita BMD byla hodnocena pomocí DXA snímku na začátku léčby, během léčby (měsíce 6 a 12) a 6 měsíců po ukončení léčby. Subjekty s významným rizikem osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s již prokázanou osteoporózou nebo s jiným metabolickým onemocněním kostí byly z těchto studií vyloučeny. U doporučeného režimu dávkování linzagolixu 200 mg s ABT byla průměrná procentuální změna BMD bederní páteře oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci -0,79 %. U subjektů s dostupnými hodnotami DXA na počátku a v měsíci 12 byla průměrná procentuální změna odpovídající tomuto období -1,10 % (tabulka 8). Tabulka 8: Průměrná procentuální změna BMD bederní páteře od výchozí hodnoty (CfB) v měsíci 6 a 12 EDELWEISS 3 a 6 Placebon = 162 LGX 200 mg + ABTn = 162 6 měsíců léčby Počet subjektů 123 132 Průměrné procento CfB 0,77 -0,79 95% CI 0,40; 1,14 -1,15; -0.43 12 měsíců léčby Počet subjektů - 86 Průměrné procento CfB - -1,10 95% CI - -1,79; -0,41 LGX = linzagolix CfB = změna oproti výchozí hodnotě Účinky na endometrium V rámci hodnocení bezpečnosti v obou studiích fáze 3 byly u podskupiny pacientek ve výchozím stavu ve 24. a 52. týdnu provedeny biopsie endometria. Výsledky nevyvolávají žádné obavy ohledně bezpečnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Yselty u všech podskupin pediatrické populace při léčbě endometriózy a leiomyomu dělohy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).