Yselty 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ATC kód: H01CC04.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanizmus účinku Linzagolix je selektívny nepeptidový antagonista receptora pre hormón uvoľňujúci gonadotropín (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), ktorý inhibuje endogénnu signalizáciu GnRH tak, že sa kompetitívne viaže na receptory GnRH v hypofýze, čím moduluje os hypotalamus – hypofýza – gonády (hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG axis), . Farmakodynamické účinky Účinky na hypofýzu a ovariálne hormóny Podávanie linzagolixu vedie k supresii luteinizačného hormónu a hormónu stimulujúceho folikuly, ktorá je závislá od dávky, čo vedie k zníženiu koncentrácií estradiolu a progesterónu v krvi. Liečená populácia s myómami maternice: V štúdiách fázy 3 sa pri dávke 200 mg linzagolixu od 4 do 24 týždňov pozorovala úplná supresia estradiolu v sére (medián < 20 pg/ml). Čiastočná supresia sa od 4 do 52 týždňov pozorovala pri dávkach linzagolixu 100 mg, 100 mg so súbežnou ABT (označované ako „s ABT“) a 200 mg s ABT, s mediánom hladiny estradiolu v sére v rozsahu 20 až 60 pg/ml. Hladiny progesterónu sa zachovali na úrovni ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žien užívajúcich linzagolix 200 mg počas 24 týždňov a 68 % žien užívajúcich linzagolix 100 mg počas 52 týždňov a približne 90 % žien užívajúcich linzagolix 100 mg s ABT alebo 200 mg s ABT počas 52 týždňov. Liečená populácia s endometriózou: Medián hladiny estradiolu v sére u účastníčok dostávajúcich dávku 200 mg súbežne s ABT bol v rozpätí od 20 do 60 pg/ml. Elektrofyziológia srdca V jednej randomizovanej, placebom a pozitívne kontrolovanej, otvorenej, prekríženej QTc štúdii s jedinou dávkou sa hodnotil účinok linzagolixu na QTc interval. Štyridsaťosem zdravých žien dostalo 200 mg dávku linzagolixu (terapeutická cieľová expozícia), 700 mg dávku linzagolixu (supraterapeutická cieľová expozícia), 400 mg dávku moxifloxacínu (pozitívna kontrola) alebo placebo s vhodným vymývaním (washout). Pri dávkach linzagolixu 200 mg a 700 mg sa zistil nevýznamný účinok na predĺženie intervalu QT korigovaného vzhľadom na srdcovú frekvenciu s maximálnym pozorovaným priemerom 3 hodiny po podaní dávky 8,34 ms (90 % CI 6,44 – 10,23) a 9,92 ms (90 % CI 8,03 – 11,81), v uvedenom poradí. Na základe rozsahu predĺženia intervalu QTc, modelovania následného účinku koncentrácie a podintervalu QT (JTpeakc) sa pozorované účinky nepovažujú za klinicky významné. Najvyššia predpokladaná koncentrácia v ustálenom stave v štúdii QT bola odhadnutá u zdravých subjektov bez prihliadnutia na zvýšenie expozície neviazanému linzagolixu v dôsledku existujúcich porúch (pozri časť 5.2 ). Zmeny lipidových parametrov Hladiny lipidov (HDL, LDL a celkového cholesterolu a triglyceridov) nalačno sa hodnotili každé tri mesiace od začiatku liečby linzagolixom až do troch mesiacov po liečbe. Vo všetkých skupinách s linzagolixom došlo k zvýšeniu hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridov (v prípade LDL to bolo zvyčajne o menej ako 15 % a v prípade triglyceridov o menej ako 20 %) a toto zvýšenie bolo zvyčajne vyššie v prípade režimov s linzagolixom samotným. Zvýšenia boli zrejmé od 12. týždňa a lipidové parametre sa vo všeobecnosti stabilizovali po 52 týždňoch liečby. Po zastavení liečby linzagolixom vykazovali hladiny lipidov známky návratu k východiskovej hodnote do 12 týždňov po zastavení liečby, ale aj tak zostali v porovnaní s východiskovou hodnotou mierne zvýšené (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečená populácia s myómami maternice: Účinnosť lieku Yselty sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3, PRIMROSE 1 s 511 ženami a PRIMROSE 2 s 501 ženami. Štúdia PRIMROSE 1 sa uskutočnila v USA a štúdia PRIMROSE 2 sa uskutočnila predovšetkým v Európe, pričom asi 10 % subjektov bolo z USA. Štúdie mali v podstate rovnaký dizajn: liečba trvala 52 týždňov a sledovanie po liečbe 24 týždňov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti ani bezpečnosti liečby dlhšej ako 52 týždňov. Spôsobilé pacientky mali silné menštruačné krvácanie (heavy menstrual bleeding, HMB: menštruačná strata krvi [menstrual blood loss, MBL] > 80 ml/cyklus) a myomatózna maternica s najmenej jedným myómom ≥ 2 cm potvrdeným ultrazvukom a bez myómu > 12 cm. MBL sa merala alkalickou hematínovou metódou. Priemerný vek žien bol 42 rokov (rozpätie od 20 do 58 rokov) a priemerný index telesnej hmotnosti bol 29,9 kg/m 2 (rozpätie od 16,8 do 58,6). Približne 34,5 % žien boli černošky, 63,5 % belošky a 2 % inej rasy. Najčastejšie hlásenými príznakmi okrem HMB boli bolesť brucha (67,9 % žien), tlak v bruchu (52,5 %), menštruácia trvajúca dlhšie ako zvyčajne (50,4 %), bolesť v dolnej časti chrbta (50,2 %), zvýšená frekvencia močenia (34,5 %) a bolesť pri pohlavnom styku (27,7 %). Medián objemu maternice bol 241 cm 3 (rozpätie 32 až 2 075 cm 3 ) a medián objemu myómov bol 53 cm 3 (rozpätie 0 až 1 142 cm 3 ). Takmer všetky ženy (99,7 %) mali aspoň jeden myóm ≥ 2 cm dlhý a 97,5 % malo klasifikáciu FIGO od 1 do 6. Subjekty boli randomizované do jednej z piatich možností liečby: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg so súbežnou ABT (estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg, označované ako „s ABT“) alebo Yselty 200 mg s ABT, pričom všetky sa užívali jedenkrát denne. Subjekty randomizované do skupiny dostávajúcej placebo alebo liek Yselty v dávke 200 mg prešli na liečbu liekom Yselty v dávke 200 mg s ABT po 24 týždňoch, s výnimkou štúdie PRIMROSE 1, v ktorej 50 % subjektov dostávajúcich placebo pokračovalo v liečbe placebom až do 52 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola odpoveď definovaná ako MBL ≤ 80 ml a ≥ 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote počas posledných 28 dní pred 24. týždňom. Liečba liekom Yselty s ABT alebo bez nej viedla v 24. Týždni k vyššiemu podielu žien so zníženou MBL v porovnaní s placebom. Na liečbu odpovedalo 56,4 %; 66,4 %; 71,4 % a 75,5 % subjektov, ktorým sa podával liek Yselty 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 1 a 56,7 %; 77,2 %; 77,7 % a 93,9 % subjektov v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 2 (tabuľka 3). V 52. týždni na liečbu odpovedalo 57,4 %; 79,9 % a 87,9 % subjektov, ktorým sa podával liek Yselty 100 mg, 100 mg s ABT a 200 mg s ABT v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 1 a 53,2 %; 91,3 % a 91,6 % subjektov v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 2. Tabuľka 3: Subjekty, ktoré odpovedali na liečbu (ženy so zníženou menštruačnou stratou krvi) po 24 týždňoch liečby Štúdia PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Liečba Placebo Yselty Placebo Yselty 100 mg 100 mg+ ABT 200 mg 200 mg+ ABT 100 mg 100 mg+ ABT 200 mg 200 mg+ ABT N 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Percentuálny podiel (95 % CI) 35,0(25,8;45,0) 56,4(45,8;66,6) 66,4(56,6;75,2) 71,4(61,8;79,8) 75,5(66,0;83,5) 29,4(20,8;39,3) 56,7(46,3;66,7) 77,2(67,8;85,0) 77,7(68,4;85,3) 93,9(87,1;97,7) subjektov odpovedajúc ich na liečbu 1, 2 1 Subjekty odpovedajúce na liečbu boli ženy s MBL ≤ 80 ml a ≥ 50 % znížením oproti východiskovej hodnote. 2 Clopperov-Pearsonov 95 % CI, hodnoty p ≤ 0,003 pre pomer pravdepodobnosti k placebu podľa Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu s rasou ako stratifikačným faktorom. ABT – estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg Priemerné percentuálne zníženie MBL v priebehu času je znázornené na obrázku 1. Pri liečbe liekom Yselty v dávke 100 mg sa dosiahol maximálny účinok v podobe približne 60 % zníženia MBL do 4 týždňov. Pri liečbe liekom Yselty 100 mg s ABT alebo 200 mg s ABT alebo bez ABT sa dosiahol maximálny účinok v podobe približne 80 % až 95 % zníženia MBL do 8 týždňov. Tieto zníženia sa zachovali až 52 týždňov. PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Placebo Yselty 100 mg Yselty 200 mg Yselty 100 mg + ABT Yselty 200 mg + ABT Týždne Týždne Priemerná % (95 % CI) zmena oproti východiskovej hodnote Obrázok 1: Priemerná percentuálna zmena menštruačnej straty krvi za každé 28-dňové obdobie do 52. týždňa V obidvoch pivotných štúdiách fázy 3 boli po 24 týždňoch v skupinách s dávkami lieku Yselty v porovnaní s placebom (tabuľka 4) pozorované zlepšenia v sekundárnych cieľových ukazovateľoch vrátane zvýšeného podielu žien, ktoré dosiahli amenoreu, znížené skóre bolesti, vyššie hladiny hemoglobínu u anemických pacientok (< 12 g/dl na začiatku) a zvýšené skóre kvality života súvisiaceho so zdravím. Tieto zlepšenia boli výraznejšie pri použití lieku Yselty 200 mg (s ABT alebo bez ABT) a lieku Yselty 100 mg s ABT v porovnaní s liekom Yselty 100 mg. Zlepšenia v sekundárnych cieľových parametroch po 24 týždňoch sa zvyčajne zachovali po 52 týždňoch v skupinách s liekom Yselty 100 mg s ABT a bez ABT a v skupine s liekom Yselty 200 mg s ABT. Objemy maternice a myómov sa po 24 týždňoch výrazne a konzistentne znížili len v skupine užívajúcej liek Yselty 200 mg bez ABT. V štúdiách PRIMROSE 1 a 2 sa objem maternice znížil o 31 % a 43 % a objem myómov sa znížil o 43 % a 49 % v uvedenom poradí. Keď bola pridaná ABT po 6 mesiacoch liečby liekom Yselty 200 mg bez ABT, priemerné objemy maternice a myómov sa zvýšili smerom k východiskovým objemom. Tabuľka 4: Sekundárne cieľové ukazovatele po 24 týždňoch Štúdia PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Liečba Placebo Yselty Placebo Yselty 100 mg 100 mg+ABT 200 mg 200 mg+ABT 100 mg 100 mg+ABT 200 mg 200 mg+ABT N 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Percentuálny podiel žien samenoreou (95 % CI) 1 21,4(13,9;30,5) 38,3(28,5;48,9) 42,1(32,6;52,0) 60,0(50,0;69,4) 57,8(47,7;67,6) 11,8(6,2;19,6) 34,0(24,7;44,3) 63,4(53,2;72,7) 70,9(61,1;79,4) 80,6(71,4;87,9) Priemerná zmena hladín hemoglobínu oproti východiskovej hodnote – g/dl(SD, n) 2 0,30(1,57;45) 1,36(1,82;42) 1,87(1,57;52) 2,22(1,58;53) 2,00(1,60;50) 0,38(1,69;43) 1,36(1,50;49) 1,88(1,58;45) 2,10(1,77;46) 2,27(1,43;47) Odhadovaná priemerná zmena skóre bolesti (95 % CI) 3 oproti východiskovejhodnote -1,06(-1,74; -0,37) -2,70(- 3,38; -2,02) -3,11(- 3,81; -2,41) -3,85(- 4,47; -3,23) -3,68(- 4,34; -3,01) -0,44(-1,14;0,27) -1,61(- 2,35; -0,88) -1,91(- 2,64; -1,18) -2,55(- 3,25; -1,84) -2,27(-3,00;-1,55) Odhadovaný priemerný pomer objemu maternicek východiskovej hodnote(95 % CI) 1,02(0,91;1,15) 0,83(0,74;0,94) 1,06(0,94;1,20) 0,69(0,62;0,77) 0,92(0,82;1,03) 1,04(0,92;1,17) 0,85(0,75;0,96) 0,88(0,77;0,99) 0,57(0,50;0,64) 0,80(0,71;0,91) Odhadovaný priemerný pomer objemu myómov k východiskovej hodnote(95 % CI) 0,95(0,75;1,19) 0,75(0,60;0,94) 0,98(0,77;1,24) 0,57(0,46;0,70) 0,88(0,70;1,09) 1,04(0,84;1,29) 0,85(0,68;1,06) 0,93(0,75;1,17) 0,51(0,41;0,63) 0,79(0,63;0,99) Odhadovaná priemerná zmena skóre HRQL (95 % CI) 4 oproti východiskovejhodnote 15,5(9,4;21,6) 26,1(20,0;32,2) 37,231,0;43,5) 35,5(29,8;41,1) 34,2(28,3;40,1) 10,3(4,0;16,6) 20,6(14,1;27,2) 22,9(16,4;29,5) 30,2(23,9;36,5) 30,7(24,2;37,1) 1 Amenorea bola definovaná ako negatívny nález menštruačnej krvi alkalickou hematínovou metódou (nezahŕňalo špinenie alebo MBL < 1 až 3 ml) počas 35 dní a do konca liečby počas až 24 týždňov. 2 U žien s východiskovou anémiou (hladina hemoglobínu < 12 g/dl) „n“ predstavuje počet žien s nechýbajúcimi údajmi po 24 týždňoch. 3 Bolesť sa posudzovala pomocou numerickej hodnotiacej stupnice (NRS) od 0 do 10. 4 Skóre kvality života súvisiacej so zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQL) je súčasťou schváleného dotazníka Príznaky myómu maternice – kvalita života (Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL). Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre znamená lepšiu kvalitu života súvisiacu so zdravím. Východiskové skóre bolo približne 40. ABT – estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg; SD – štandardná odchýlka, CI – interval spoľahlivosti (confidence interval) Hustota minerálov v kostiach Minerálna hustota kostí sa hodnotila vyšetrenia pomocou snímok DXA na začiatku liečby, počas liečby (24. a 52. týždeň) a 6 mesiacov po skončení liečby (76. týždeň). Subjekty s významným rizikom vzniku osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s preukázanou osteoporózou alebo iným metabolickým ochorením kostí alebo známou osteoporózou alebo iným metabolickým ochorením kostí boli zo skúšaní PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2 vylúčené. Priemerné percentuálne zníženie BMD pozorované po 24 a 52 týždňoch bolo závislé od dávky a času a zmiernené súbežnou ABT (tabuľka 5). Po 24 týždňoch bola zmena BMD najvýraznejšia u žien s úplnou supresiou estradiolu s liekom Yselty v dávke 200 mg (-3,70 %). V tomto režime sa nepokračovalo dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 4.2 ). Uvedené zmeny boli menej výrazné u žien, ktoré podstúpili iné režimy: -1,99 % s liekom Yselty 100 mg, -0,96 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a -1,13 % s liekom Yselty 200 mg s ABT. Po 52 týždňoch priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote naznačovali menšiu mieru zníženia BMD: -2,36 % s liekom Yselty 100 mg, -0,93 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a -1,61 % s liekom Yselty 200 mg s ABT. Úroveň zníženia BMD v dôsledku liečby v tejto populácii, ktorá sa považuje za klinicky významnú, nie je presne stanovená a závisí od konkrétnej ženy, avšak vo všeobecnosti zníženia BMD na úrovni približne 3 % alebo viac sa majú pozorne preskúmať a monitorovať. Pri posudzovaní zníženia BMD u konkrétnej ženy je nevyhnutné zvážiť východiskovú hodnotu BMD, vek a celkový profil rizika osteoporózy u konkrétnej ženy, ako aj pomer prínosu a rizík pokračovania v liečbe. . Po 24 týždňoch od ukončenia liečby došlo u väčšiny pacientok k úplnému alebo čiastočnému obnoveniu BMD driekovej chrbtice: 53 % s liekom Yselty 100 mg, 52 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a 64 % s liekom Yselty 200 mg s ABT v štúdii PRIMROSE 1 a 59 % s liekom Yselty 100 mg, 80 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a 67 % s liekom Yselty 200 mg s ABT v štúdii PRIMROSE 2. Rozsah a miera zníženia BMD pri liečbe žien dlhšej ako 12 mesiacov nie je v súčasnosti známa. Tabuľka 5: Priemerná percentuálna zmena BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote (CfB) po 24 a 52 týždňoch liečby v štúdiách PRIMROSE 1 a 2 Placebo Yselty 100 mg Yselty 100 mg + ABT Yselty 200 mg* Yselty 200 mg + ABT 24 týždňov liečby Počet subjektov 130 121 122 138 127 Priemerná percentuálna CfB 0,46 -1,99 -0,96 -3,70 -1,13 95 % CI 0,06; 0,85 -2,47; -1,50 -1,45; -0,48 -4,18; -3,22 -1,60; -0,66 52 týždňov liečby Počet subjektov 19 93 84 - 97 Priemerná percentuálna CfB -0,83 ** -2,36 -0,93 - -1,61 95 % CI -2,08; 0,42 -3,10; -1,63 -1,40; -0,47 - -2,22; -0,99 * Liek Yselty 200 mg sa skúmal po dobu 6 mesiacov. ** V štúdii PRIMROSE 1 sa placebo podávalo až 12 mesiacov. Liečená populácia s endometriózou: Účinnosť lieku Yselty bola hodnotená v jednej randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, Edelweiss 3, zahŕňajúcej 484 žien, ktoré boli liečené až 6 mesiacov. Spomedzi nich pokračovalo 356 žien do rozšírenej klinickej štúdie Edelweiss 6, počas ktorej dostávali liečbu ďalších 6 mesiacov. Po liečbe počas 6-mesačného obdobia následného sledovania bez liečby, bolo hodnotené pretrvávanie účinnosti dlhodobej liečby. Táto štúdia sa uskutočnila najmä v Európe, a približne 10 % účastníčok bolo zo Spojených štátov. Spôsobilé pacientky pozostávali z premenopauzálnych žien vo veku od 18 do 49 rokov (vrátane) s chirurgicky potvrdenou endometriózou panvy a so stredne závažnou až závažnou endometriózou spojenou s bolesťou. Priemerný vek týchto žien bol 34,9 roka a priemerný index BMI bol 24,27 kg/m 2 (rozpätie od 17,4 do 52,8). Približne 98,6% zúčastnených žien boli belošky. Priemerný čas od diagnostikovania endometriózy lekárom bol 5,2 (4,24) roka. Najčastejšie hláseným príznakom okrem bolesti v oblasti panvy, bola dyspareunia (88,0 %), dyschézia (51,0 %) a dysúria (26 %). Pri východiskovom stave sa u 30 % pacientok prejavovala adenomyóza a u 18,2 % retrovaginálne ložiská endometriózy. Väčšina populácie štúdie EDELWEISS 3 udávala, že pred zaradením do štúdií EDELWEISS v minulosti podstúpila operácie/výkony na liečbu endometriózy. Predchádzajúca lekárska liečba pozostávala z analgetík na bolesť v oblasti panvy vrátane opioidov. Medzi najčastejšie udávané farmakoterapie na liečbu endometriózy patril dienogest, perorálna hormonálnu antikoncepcia a agonisty GnRH. Účastníčky boli randomizované do 3 skupín dostávajúcich: placebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160), Yselty 200 mg súbežne s ABT (estradiol 1 mg / noretisterón-acetát 0,5 mg, označované ako „s ABT“) (N=162), všetky užívané jedenkrát denne. Účastníčky, začínajúce v rozšírenej štúdii na obdobie ďalších 6 mesiacov pokračovali v rovnakom liečebnom režime v skupinách s dávkou 75mg a dávkou 200mg s ABT, ale účastníčky randomizované do skupiny dostávajúcej placebo boli opakovane randomizované v pomere 1:1 do skupiny dostávajúcej Yselty 75 mg alebo Yselty 200 mg s ABT. Následne všetky účastníčky podstúpili dodatočné obdobie sledovania po liečbe bez liečiva na hodnotenie pretrvávania účinnosti dlhodobej liečby. Dva združené primárne koncové ukazovatele predstavovali klinicky významné zníženie dysmenorey (DYS) a nemenštruačnej panvovej bolesti (non menstrual pelvic pain, NMPP) za posledných 28 dní randomizovanej liečby do návštevy v 3. mesiaci, spolu so stabilným alebo zníženým používaním analgetík, čo bolo stanované ako zníženie o 1,10 alebo vyššie oproti východiskovej bolesti pri dysmenoree a zníženie o 0,80 alebo vyššie oproti východiskovej bolesti pre nemenštruačnú panvovú bolesť, ktoré boli pomocou elektronického denníka hodnotené na verbálnej hodnotiacej stupnici (verbal rating scale, VRS) od 0 (žiadna bolesť) do 3 (závažná bolesť). Liečba liekom Yselty 200 mg s ABT preukázala štatisticky významné zníženie oboch primárnych ukazovateľov DYS a NMPP so stabilným alebo zníženým používaním analgetík (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Zníženie DYS a NMPP (VRS) v 3., 6. a 12. mesiaci – analýza terapeutickej odpovede (Edelweiss 3, FAS a Edelweiss 6, TEAS) Štúdia EDELWEISS 3 EDELWEISS 6 3. mesiac 6. mesiac 12. mesiac Liečba Placebo LGX 200 mg + ABT Placebo LGX 200 mg + ABT LGX 200 mg + ABT Nobs 159 156 115 122 111 Terapeutická odpoveď pre DYS účastníčkys odpoveďou v% 23,5 72,9 23,5 80,0 91,0 OR oprotiplacebu - 8,80 - 12,98 - 97,5 % CI - 4,86; 15,91 - 7,00; 24,06 - Terapeutická odpoveď pre NMPP* účastníčkys odpoveďou v% 30,9 47,3 38,5 57,1 67,6 OR oprotiplacebu - 2,01 - 2,13 - 97,5 % CI - 1,18; 3,42 - 1,26; 3,60 - ABT = add-back terapia, DYS = dysmenorea, LGX = linzagolix, NMPP = nemenštruačná panvová bolesť, VRS = verbálna hodnotiaca stupnica, Nobs = pacientky s pozorovanými údajmi v danom časovom bode, OR = pomer pravdepodobností; CI = interval spoľahlivosti. *Zníženie o 1,1 pre DYS / o 0,8 pre NMPP v priemernom skóre panvovej bolesti za posledných 28 dní pred 3. mesiacom alebo do ukončením, a stabilné alebo znížené použitie analgetík na endometriózu v tých istých kalendárnych dňoch. Štatisticky významné zníženie bolo pozorované pre nasledujúce sekundárne koncové ukazovatele v 6. mesiaci v skupine LGX 200 mg s ABT v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschézia (NRS), celková panvová bolesť, OPP (NRS), a schopnosť vykonávať bežné denné činnosti, meraná pomocou rozsahu bolesti EHP-30 (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7: Súhrn analýz sekundárnych koncových ukazovateľov v 6. mesiaci Koncové ukazovatele Placebo (N=162) LGX 200 mg + ABT (N=162) LSM(95 % CI) LSM(95 % CI) rozdiel oproti placebu (97.5 % CI) Zmena oproti VH v DYS (VRS) -0,66(-0,79; -0,53) -1,83(-1,96; -1,70) -1,17(-1,38; -0,97) Zmena oproti VH v NMPP (VRS) -0,66(-0,77; -0,56) -0,92(-1,03; -0,82) -0,26(-0,43; -0,09) Zmena oproti VH v dyschézii (NRS) -1,41(-1,71; -1,12) -1,99(-2,29; -1,70) -0,58(-1,05; -0,11) Zmena oproti VH v OPP (NRS) -2,19(-2,55; -1,84) -3,39(-3,74; -3,03) -1,19(-1,77; -0,62) Zmena oproti rozsahu bolesti EHP- 30 -19,47(-22,66; -16,28) -35,60(-38,73; -32,48) -16,13(-21,24; -11,02) VH = východisková hodnota, DYS = dysmenorea, NMPP = nemenštruačná panvová bolesť, NRS = numerická hodnotiaca stupnica; OPP = celková panvová bolesť; VRS = verbálna hodnotiaca stupnica, EHP-30 = Endometriosis Health Profile-30, LGX = linzagolix, LSM = priemer najmenších štvorcov Skóre bolo vypočítané ako priemer denných hodnotení za posledných 28 dní pred 6. mesiacom alebo ukončením. Pretrvávanie účnnosti bolo hodnotené v skupine s linzagolixom 200 mg s ABT, pretože tieto účastníčky pokračovali v tom istom dávkovacom režime medzi 6. a 12. mesiacom. Hustota minerálov v kostiach Hustota minerálov v kostiach (BMD) bola vyšetrená pomocou snímok DXA počas liečby (v 6. a 12. mesiaci) a 6 mesiacov po ukončení liečby. Účastníčky s významným rizikom osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, so známou osteoporózou alebo inou metabolickou chorobou kostí, boli z týchto klinických štúdií vylúčené. Pre odporúčaný dávkovací režim linzagolixu 200 mg s ABT bola priemerná zmena BMD v lumbálnej chrbtici z východiskovej hodnoty na hodnotu v 6. mesiaci -0,79 %. Z účastníčok s dostupnými výsledkami DXA vo východiskovom období a v 12. mesiaci bola percentuálna zmena zodpovedajúca tomuto obdobiu -1,10 % (tabuľka 8). Tabuľka 8: Priemerná percentuálna zmena v BMD lumbálnej chrbtice z východiskovej hodnoty v 6. a 12. mesiaci EDELWEISS 3 a 6 PlaceboN = 162 LGX 200 mg + ABTN = 162 6 mesiacov liečby Počet účastníčok 123 132 Priemerná percentuálna zmena oproti VH 0,77 -0,79 95 % CI 0,40; 1,14 -1,15; -0,43 12 mesiacov liečby Počet účastníčok - 86 Priemerná percentuálna zmena oproti VH - -1,10 95 % CI - -1,79; -0,41 LGX = linzagolix VH = východisková hodnota Účinky na endometrium V štúdiách fázy 3 boli v rámci hodnotenia bezpečnosti u podskupiny pacientok vykonané biopsie endometria na začiatku liečby, v 24. a 52. týždni. Výsledky nevyvolali žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Yselty vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe endometriózy a leiomyómu maternice (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).