ERVEBO 72000000PFU Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, jiné virové vakcíny ATC kód: J07BX02 Mechanismus účinku Vakcína Ervebo sestává z živého, atenuovaného rekombinantního virového vektoru vezikulární stomatitidy, který exprimuje gen obaleného glykoproteinu viru zairské eboly (rVSV∆G-ZEBOV-GP).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Imunizace touto vakcínou vede k imunitní odpovědi a ochraně před onemocněním vyvolaným virem zairské eboly (Zaire Ebola Virus Disease - EVD). Relativní příspěvky vrozené, humorální a buněčně zprostředkované imunity k ochraně proti viru zairské eboly nejsou známy. Klinická imunogenita a účinnost Klinický vývojový program zahrnoval sedm klinických hodnocení fáze 2/3 (Protokoly 009, 010, 011, 012, 015, 016 a 018). Všichni účastníci dostali jednu dávku vakcíny kromě subpopulace účastníků Protokolu 002 (n=30), Protokolu 015 (n=40) a Protokolu 016 (n=385), kteří dostali dvě dávky. Klinická účinnost Klinická účinnost vakcíny Ervebo u dospělých byla hodnocena v Protokolu 010. Protokol 010 (studie kruhové vakcinace) byl otevřeným, klastrově randomizovaným hodnocením kruhové vakcinace fáze 3 (vakcinace kontaktů a kontaktů kontaktů indexovaných případů eboly), které hodnotilo účinnost a bezpečnost vakcíny Ervebo v Guinei. V tomto hodnocení bylo 9 096 účastníků ve věku ≥18 let, kteří byli považováni za kontakty a kontakty kontaktů s indexovanými případy s laboratorně potvrzeným onemocněním vyvolaným virem zairské eboly, randomizováno do ramena s okamžitou vakcinací vakcínou Ervebo (4 539 účastníků v 51 klastrech) nebo do ramena s vakcinací vakcínou Ervebo odloženou o 21 dní (4 557 účastníků ve 47 klastrech). Z těchto 9 096 účastníků dostalo vakcínu Ervebo 4 160 účastníků (2 119 účastníků bylo vakcinováno v rameni okamžitého podání a 2 041 účastníků bylo vakcinováno v rameni odloženého podání). Medián věku dospělých kontaktů a kontaktů kontaktů byl 35 let. Finální primární analýza zahrnovala 2 108 účastníků (51 klastrů) z ramena s okamžitou vakcinací a 1 429 účastníků (46 klastrů) z ramena odloženého podání, které splňovaly kritéria pro odložené podání a v den 0 poskytly souhlas. Byla provedena finální primární analýza s cílem vyhodnotit účinnost proti laboratorně potvrzenému onemocnění vyvolanému virem zairské eboly porovnáním incidence případů vyskytujících se 10 až 31 dní po randomizaci u účastníků vakcinovaných v kruzích s okamžitou vakcinací s incidencí případů u účastníků, kteří byli v den 0 zařazeny do kruhů s odloženou vakcinací. Účinnost vakcíny byla 100 % (neupravený 95% CI: 63,5 % až 100 %; upravený 95% CI pro multiplicitu: 14,4 % až 100 %) (0 případů v rameni s okamžitým podáním, 10 případů ve 4 kruzích v rameni se zpožděným podáním). Randomizace byla ukončena po průběžné analýze s p=0,0036, která nesplňovala předem stanovenou hladinu alfa 0,0027. Z 10 případů bylo 7 mezi kontakty a 3 byly mezi kontakty kontaktů. Vzhledem k metodickým omezením a výjimečným okolnostem, které se vyskytly během klinického hodnocení, zůstávají nejistoty ohledně úrovně, trvání a typu ochrany. Klinická imunogenita Imunologické koreláty ochrany nebyly definovány. Protokol 009, nazývaný Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia (PREVAIL), byl randomizovaným, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným hodnocením fáze 2, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu kandidátů na vakcínu proti viru eboly, včetně vakcíny Ervebo. Toto hodnocení porovnávalo vakcínu Ervebo s placebem ve formě fyziologického roztoku u 1 000 dospělých ve věku ≥18 let v Libérii. Protokol 011, nazývaný Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola (STRIVE), byl randomizovaným, otevřeným hodnocením fáze 2/3, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu vakcíny Ervebo u dospělých ve věku ≥18 let pracujících ve zdravotnických zařízeních nebo na místech souvisejících s reakcí na ebolu v Sierra Leone. V tomto hodnocení bylo randomizováno 8 673 dospělých účastníků a z toho 8 651 s validním souhlasem do skupiny s okamžitou (do 7 dní po zařazení) nebo odloženou (18 až 24 týdnů po zařazení) vakcinací vakcínou Ervebo. Sub-studie imunogenity zahrnovala 508 účastníků, kteří byli vakcinováni a poskytli vzorky pro hodnocení imunogenity. Protokol 012 byl randomizovaným, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným hodnocením fáze 3, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu tří konzistenčních šarží a vysokodávkové šarže (přibližně pětkrát vyšší než dávka v konzistenčních šaržích a dávka použitá v jiných hodnoceních fáze 2/3) vakcíny Ervebo v porovnání s placebem ve formě fyziologického roztoku. Celkem bylo v USA, Kanadě a Španělsku zařazeno 1 197 zdravých účastníků ve věku 18 až 65 let. Protokol 015, nazvaný Africko-kanadská studie dospělých infikovaných virem HIV a vakcíny proti Ebole (ACHIV-Ebola), byl randomizovaným, multicentrickým, dvojitě zaslepeným, placebem kontrolovaným hodnocením fáze 2, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu vakcíny Ervebo u dospělých a dospívajících účastníků infikovaných virem HIV na antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží a počtem CD4+ T-lymfocytů větším nebo rovným 200 buněk/mm 3 , kteří dostali: jednu dávku vakcíny Ervebo (n=161) nebo placebo (n=39), nebo dvě dávky vakcíny Ervebo (n=40) nebo placeba (n=10) podané s odstupem 56 dnů. V tomto hodnocení bylo zařazeno 65 dospívajících ve věku 13 až 17 let a 186 dospělých ve věku 18 let a starších v Kanadě, Burkině Faso a Senegalu. Protokol 016, nazývaný Partnership for Research on Ebola VACcination (PREVAC), bylo randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované hodnocení fáze 2, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu vakcíny Ervebo u účastníků, kteří dostali: jednu dávku vakcíny Ervebo a normální fyziologický roztok placeba podané s odstupem 56 dnů, dvě dávky vakcíny Ervebo podané s odstupem 56 dnů, nebo dvě dávky normálního fyziologického roztoku placeba. Do tohoto hodnocení bylo zařazeno 998 dětí a dospívajících ve věku 1 až 17 let a 1 004 dospělých ve věku 18 let a starších v Guineji, Libérii, Mali a Sierra Leone. Protokol 018 byl otevřeným hodnocením fáze 3 prováděným v Guinei, které hodnotilo bezpečnost a imunogenitu vakcíny Ervebo u očkovaných pracovníků v první linii ve věku 18 let a starších, které bylo implementováno jako část B studie kruhové vakcinace fáze 3 pro Protokol 010. Do tohoto hodnocení bylo zařazeno celkem 2 115 účastníků a 2 016 účastníků bylo očkováno vakcínou Ervebo. Dílčí studie imunogenity zahrnovala 1 217 účastníků, kteří byli očkováni a poskytli vzorky pro posouzení imunogenity. Data o imunogenitě byla získána v Protokolu 009 v Libérii, Protokolu 011 v Sierra Leone, Protokolu 012 v USA, Kanadě a Evropě, Protokolu 015 v Kanadě, Burkině Faso a Senegalu, Protokolu 016 v Guineji, Libérii, Mali a Sierra Leone a Protokolu 018 v Guinei. Za účelem redukce rizika infekce laboratorních pracovníků divokým typem viru eboly byla provedena gama iradiace vzorků (z regionů zasažených virem eboly). Gama iradiace vzorků zvýšila přibližně o 20 % imunitní odpověď před vakcinací měřenou pomocí glykoproteinové imunoanalýzy (GP-ELISA) a snížila přibližně o 20 % imunitní odpověď po vakcinaci měřenou pomocí GP-ELISA a pomocí neutralizačního testu redukce plaků (PRNT). Vzorky z Prokolu 012 a Protokolu 015 nebyly podrobeny gama iradiaci. Absence gama iradiace, nižší základní séropozitivita a další faktory vedly k vyšší imunitní odpovědi v Protokolu 012. Klinická imunogenita u dospělých ve věku 18 let a starších Testování imunogenity bylo provedeno v Protokolu 009, Protokolu 011, Protokolu 012, Protokolu 015, Protokolu 016 a Protokolu 018 a zahrnuje hodnocení vázajícího imunoglobulinu G (IgG) specifického na čištěný Kikwit ZEBOV GP pomocí validované GP-ELISA a validované neutralizace vakcinačního viru pomocí PRNT. Jak ukazují tabulky 2 a 3, geometrické průměry titrů (GMT) měřených pomocí GP-ELISA a PRNT mezi obdobím před vakcinací a obdobím po vakcinaci vzrostly. Přes 93,8 % příjemců vakcíny dle Protokolů 009, 011, 012, 016 a 018 splnilo séroresponsivní kritéria definovaná jako ≥2násobné zvýšení výchozích hodnot a ≥200 EU/ml kdykoli po vakcinaci, měřeno pomocí GP-ELISA, a přes 80,0 % účastníků splnilo séroresponsivní kritéria definovaná jako ≥4násobné zvýšení výchozích hodnot kdykoli po vakcinaci, měřeno pomocí PRNT. Po 12 měsících přes 80,3 % účastníků nadále splňovalo séroresponsivní kritéria při měření pomocí GP-ELISA a přes 63,8 % příjemců vakcíny nadále splňovalo séroresponsivní kritéria při měření pomocí PRNT. Klinický význam těchto dat o imunogenitě není v současnosti znám. Tabulka 2: Přehled geometrických průměrů titrů (GMT) měřených GP-ELISA u dospělých ve věku 18 let a starších v klinických hodnoceních dle Protokolů 009, 011, 012,016 a 018 Čas GMT (n) [95% CI] Protokol 009 † Protokol 011 † Protokol 012 ‡ Protokol 016 † Protokol 018 † Výchozí bod 120,7 (487)[110,8; 131,5] 92,7 (503)[85,3; 100,9] <36,11 (696)[<36,11; <36,11] 140,2 (379)[129,0; 152,4] 78,3 (1 123)[74,7; 82,0] 1. měsíc 999,7 (489)[920,1; 1 086,1] 964,3 (443)[878,7; 1 058,3] 1 262,0 (696)[1 168,9; 1 362,6] 1 241,2 (343)[1 116,4; 1 380,0] 1 106,5 (1 023)[1 053,4; 1 162,2] 6. měsíc 713,8 (485)[661,4; 770,3] 751,8 (383)[690,6; 818,4] 1 113,4 (664)[1 029,5; 1 204,0] NA 1 008,8 (75)[849,8; 1 197,6] 12. měsíc § 664,3 (484)[616,5; 715,8] 760,8 (396)[697,6; 829,8] 1 078,4 (327)[960,6; 1 210,7] 1 088,4 (292)[983,5; 1 204,6] NA 24. měsíc 766,3 (441)[705,0; 832,9] NA 920,3 (303)[820,4; 1 032,3] NA NA 36.měsíc 755,7 (434)[691,6; 825,7] NA NA NA NA 48. měsíc 835,4 (400)[769,3; 907,2] NA NA NA NA 60. měsíc 785,9 (397)[722,3; 855,2] NA NA NA NA Celá zahrnutá populace (FAS populace) byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolech 009, 011 a 018 a zahrnovala všechny vakcinované účastníky, jejichž sérologická data byla k dispozici a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 012 a zahrnovala všechny účastníky, kteříbyli v souladu s protokolem, byli vakcinováni, byli séronegativní v den 1 a byl jim v jednom nebo více časech měření odebrán vzorek sérav rámci přijatelného rozmezí dnů.Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 016 a zahrnuje všechny očkované účastníky se sérologickými údaji, kteří byli v souladu s protokolem a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.n = počet analyzovaných účastníků.CI = interval spolehlivosti; GP-ELISA = glykoproteinová enzymová imunoanalýza (Anti-Glycoprotein Human Enzyme-LinkedImmunosorbent Assay) (EU/ml); GMT = geometrický průměr titrů§V Protokolu 011 od 9. do 12. měsíce†V Protokolech 009, 011, 016 a 018 byla pro omezení rizika infekce laboratorních pracovníků divokým typem viru eboly použita gamairadiace.‡ kombinovaná skupina šarží konzistence Tabulka 3. Přehled geometrických průměrů titrů (GMT) měřených PRNT u dospělých ve věku 18 let a starších v klinických hodnoceních podle Protokolů 009, 011, 012, 016 a 018 Čas GMT (n) [95% CI] Protocol 009 † Protocol 011 † Protocol 012 ‡ Protocol 016 † Protocol 018 † Výchozí bod <35 (451)[<35; <35] <35 (438)[<35; <35] <35 (696)[<35; <35] 17,5 (92)[16,7; 18,4] <35 (1 107)[<35; <35] 1. měsíc 117,1 (490)[106,4; 128,9] 116,0 (437)[105,7; 127,4] 202,1 (696)[187,9; 217,4] 170,1 (98)[144,1; 200,7] 160,0 (1 024)[151,6; 168,9] 6. měsíc 76,7 (485)[69,8; 84,2] 95,3 (382)[86,3; 105,3] 266,5 (664)[247,4; 287,0] NA 117,0 (75)[96,0; 142,6] 12. měsíc § 100,2 (485)[91,3; 110,0] 119,9 (396)[107,9; 133,2] 271,4 (327)[243,4; 302,7] 144,3 (84)[122,2; 170,4] NA 24. měsíc NA NA 267,6 (302)[239,4; 299,2] NA NA Celá zahrnutá populace (FAS populace) byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolech 009, 011 a 018 a zahrnovala všechny vakcinované účastníky, jejichž sérologická data byla k dispozici a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 012 a zahrnovala všechny účastníky, kteříbyli v souladu s protokolem, byli vakcinováni, byli séronegativní v den 1 a byl jim v jednom nebo více časech měření odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 016 a zahrnuje všechny očkované účastníky se sérologickými údaji, kteří byli v souladu s protokolem a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.n = počet analyzovaných účastníků.CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměr titrů; PRNT = neutralizační test redukce plaků§V Protokolu 011 od 9. do 12. měsíce†V Protokolech 009, 011, 016 a 018 byla pro omezení rizika infekce laboratorních pracovníků divokým typem viru eboly použita gamairadiace.‡ kombinovaná skupina šarží konzistence Imunogenita u dospělých a dospívajících infikovaných virem HIV V Protokolu 015 dospělí a dospívající (13-17 let) infikovaní virem HIV na antiretrovirové terapii s počtem CD4+ T-lymfocytů ≥200 buněk/mm 3 vykazovali trvalé imunitní odpovědi po jedné dávce vakcíny Ervebo. Přes 97,5 % účastníků splnilo séroresponsivní kritéria jak podle GP-ELISA (≥2násobné zvýšení výchozích hodnot a ≥200 EU/ml), měřeno pomocí PRNT (≥4násobné zvýšení výchozích hodnot) v jakémkoli časovém bodě po očkování. U dospělých se GMT měřené pomocí GP-ELISA zvýšily z 32,3 EU/ml ve výchozím bodě na 1 170,8 v 1. měsíci, 1 724,0 v 6. měsíci a 1 942,7 ve 12. měsíci. GMT měřené pomocí PRNT se zvýšily z 17,8 ve výchozím bodě na 223,8 v 1. měsíci, 237,5 v 6. měsíci a 338,0 ve 12. měsíci. U dospívajících se GMT měřené pomocí GP-ELISA zvýšily z 36,3 EU/ml ve výchozím bodě na 1 432,8 v 1. měsíci, 2 256,4 v 6. měsíci a 2 951,3 ve 12. měsíci. GMT měřené pomocí PRNT se zvýšily z 17,5 ve výchozím bodě na 281,9 v 1. měsíci, 293,0 v 6. měsíci a 440,9 ve 12. měsíci. Pediatrická populace Klinická imunogenita u dětí a dospívajících od 1 roku do 17 let Protokol 016 Jak ukazují tabulky 4 a 5, geometrické průměry titrů (GMT) měřených pomocí GP ELISA a PRNT mezi obdobím před vakcinací a obdobím po vakcinaci vzrostly. V Protokolu 016 splnilo 95,7 % účastníků séroresponsivní kritéria definovaná jako ≥2násobné zvýšení výchozích hodnot a ≥200 EU/ml kdykoli po vakcinaci, měřeno pomocí GP-ELISA, a 95,8 % účastníků splnilo séroresponsivní kritéria definovaná jako ≥4násobné zvýšení výchozích hodnot kdykoli po vakcinaci, měřeno pomocí PRNT. Dvanáct měsíců po očkování 93,2 % účastníků nadále splňovalo kritéria séroodpovědi pro GP ELISA a 95,3 % nadále splňovalo kritéria séroodpovědi pro PRNT. Tabulky 4 a 5 poskytují souhrn geometrických průměrů titrů (GMT) měřených pomocí GP ELISA a PRNT podle věkového rozmezí. Imunitní odpovědi po vakcinaci vakcínou Ervebo u dětí a dospívajících byly noninferiorní s výsledky u dospělých 1 měsíc po vakcinaci. Klinický význam dat o imunogenitě v současnosti není znám. Tabulka 4: Přehled geometrických průměrů titrů (GMT) měřených GP-ELISA u dětí a dospívajících od 1 roku do 17 let v klinickém hodnocení podle Protokolu 016 § Věk Základní GMT (n) [95% CI] 1. měsícGMT (n) [95% CI] 12. měsícGMT (n) [95% CI] 1 až <3 roky 50,2 (43) 1 192,1 (45) 1 719,3 (45) [40,2; 62,7] [827,6; 1 717,1] [1 245,7; 2 373,1] 3 až <12 let 93,3 (180) 1 845,1 (171) 1 368,4 (153) [80,6; 108,1] [1 552,1; 2 193,4] [1 189,3; 1 574,5] 12 až 17 let 140,0 (128) 2 103,3 (120) 1 451,6 (86) [120,9; 162,2] [1 772,2; 2 496,4] [1 188,6; 1 772,8] Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 016 a zahrnuje všechny očkované účastníky se sérologickými údaji, kteří byli v souladu s protokolem a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.n = počet analyzovaných ůčastníků.CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměr titrů; GP-ELISA = glykoproteinová enzymová imunoanalýza (Glycoprotein Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) (EU/ml);V Protokolu 016 byla použita gama iradiace vzorků za účelem redukce rizika infekce laboratorních pracovníků divokým typem viru ebola§Skupina s jednou dávkou Tabulka 5: Přehled geometrických průměrů titrů (GMT) měřených PRNT u dětí a dospívajících od 1 roku do 17 let v klinickém hodnocení podle Protokolu 016 § Věk Základní GMT (n) [95% CI] 1. měsícGMT (n) [95% CI] 12. měsícGMT (n) [95% CI] 1 až <3 roky 17,5 (39)[<0; <0] 321,0 (33)[231,1; 445,7] 494,7 (32)[386,5; 633,3] 3 až <12 let 17,9 (134)[16,9; 18,8] 280,4 (114)[241,3; 325,7] 312,7 (88)[271,0; 360,8] 12 až 17 let 17,5 (111)[17,4; 17,6] 273,3 (119)[237,5; 314,6] 251,7 (85)[215,7; 293,7] Populace imunogenity podle protokolu byla primární populací pro analýzy imunogenity v Protokolu 016 a zahrnuje všechny očkované účastníky se sérologickými údaji, kteří byli v souladu s protokolem a byl jim odebrán vzorek séra v rámci přijatelného rozmezí dnů.n = počet analyzovaných ůčastníků.CI = interval spolehlivosti; GMT = geometrický průměr titrů; PRNT = neutralizační test redukce plakůV Protokolu 016 byla použita gama iradiace vzorků za účelem redukce rizika infekce laboratorních pracovníků divokým typem viru ebola.§Skupina s jednou dávkou Klinická imunogenita u účastníků, kteří dostávali posilovací dávku Ačkoli bylo u dětí a dospívajících (n=207) a dospělých (n=222) pozorováno zvýšení protilátkových odpovědí po druhé dávce vakcíny Ervebo podané 56. den (Protokol 015 a Protokol 016), 12 měsíců po vakcinaci nebyly udrženy zvýšené hodnoty titrů protilátek oproti hodnotě titrů protilátek pozorovaných po jedné dávce (n=426 dětí a dospívajících, n=507 dospělých).