Ervebo Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Očkovacie látky, vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BX02 Mechanizmus účinku Ervebo pozostáva z vektora obsahujúceho živý, atenuovaný rekombinantný vírus vezikulárnej stomatitídy, ktorý exprimuje gén glykoproteínového obalu vírusu zairskej eboly (rVSV∆G-ZEBOV-GP).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Imunizácia touto očkovacou látkou vedie k imunitnej odpovedi a ochrane pred ochorením vyvolaným vírusom zairskej eboly (EVD). Relatívny príspevok prirodzenej, humorálnej a bunkami sprostredkovanej imunity na ochranu pred vírusom zairskej eboly nie je známy. Klinická imunogenita a účinnosť Program klinického vývoja zahŕňal sedem klinických štúdií fázy 2/3 (protokoly 009, 010, 011, 012, 015, 016 a 018). Všetci účastníci dostali jednu dávku očkovacej látky s výnimkou podskupiny účastníkov v Protokole 002 (n = 30), Protokole 015 (n = 40) a Protokole 016 (n = 385), ktorí dostali dve dávky. Klinická účinnosť Klinická účinnosť Erveba u dospelých bola hodnotená v Protokole 010. Protokol 010 (štúdia očkovania okruhu ľudí) bol otvorenou štúdiou očkovania okruhu ľudí (očkovanie osôb, ktoré boli v kontakte s osobami so zdokumentovanou ebolou a očkovanie osôb v kontakte s týmito osobami [contacts and contacts of contacts, CCC]) fázy 3, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť Erveba v Guinei. V tejto štúdii bolo 9 096 účastníkov vo veku ≥ 18 rokov, ktorí boli považovaní za CCC s osobami so zdokumentovanou laboratórne potvrdenou EVD, randomizovaných na okamžité (4 539 účastníkov v 51 skupinách) alebo o 21 dní oneskorené (4 557 účastníkov v 47 skupinách) očkovanie Ervebom. Z týchto 9 096 účastníkov dostalo 4 160 Ervebo (2 119 účastníkov bolo očkovaných okamžite a 2 041 účastníkov bolo očkovaných oneskorene). Medián veku CCC so súhlasom bol 35 rokov. Konečná primárna analýza zahŕňala 2 108 účastníkov (51 skupín) v skupine s okamžitým očkovaním a 1 429 účastníkov (46 skupín) vhodných a so súhlasom v deň 0 v skupine s oneskoreným očkovaním. Konečná primárna analýza bola zameraná na vyhodnotenie účinnosti proti laboratórne potvrdenej EVD porovnaním výskytu prípadov, ktoré sa vyskytli 10 až 31 dní po randomizácii u osôb, ktoré boli očkované v okruhu s okamžitým očkovaním, oproti výskytu prípadov u účastníkov, ktorí boli zahrnutí do skúšania v deň 0 do okruhu osôb s oneskoreným očkovaním. Účinnosť očkovacej látky bola 100 % (neprispôsobený 95 % IS: 63,5 % až 100 %; 95 % IS prispôsobený na opakovanie: 14,4 % až 100 %) (0 prípadov v skupine s okamžitým očkovaním; 10 prípadov v 4 okruhoch s oneskoreným očkovaním). Randomizácia sa ukončila po predbežnej analýze s p = 0,0036, ktorá nespĺňala vopred stanovenú hladinu alfa 0,0027. Z 10 prípadov 7 bolo v kontakte a 3 boli v kontakte s osobami, ktoré boli v kontakte s osobami so zdokumentovanou ebolou. Vzhľadom na metodologické obmedzenia a výnimočné okolnosti, ktoré sa vyskytli počas štúdie, pretrvávajú nejasnosti pokiaľ ide o úroveň, trvanie a typ ochrany. Klinická imunogenita Imunologické koreláty ochrany neboli definované. Protokol 009, nazvaný Partnerstvo pre výskum očkovacích látok proti ebole v Libérii (Partnership for Research on Ebola Vaccines in Liberia, PREVAIL) bol randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou štúdiou fázy 2, ktorá hodnotila bezpečnosť a imunogenitu potenciálnych očkovacích látok proti ebole vrátane Erveba. Táto štúdia porovnávala Ervebo s placebom obsahujúcim fyziologický roztok u 1 000 dospelých vo veku ≥ 18 rokov v Libérii. Protokol 011, nazvaný Štúdia v Sierra Leone na zavedenie očkovacej látky proti ebole (Sierra Leone Study to Introduce a Vaccine against Ebola, STRIVE) bol randomizovanou, otvorenou štúdiou fázy 2/3, ktorá hodnotila bezpečnosť a imunogenitu Erveba u dospelých vo veku ≥ 18 rokov pracujúcich v zariadeniach zdravotnej starostlivosti alebo na priamych aktivitách súvisiacich s odpoveďou na ebolu v Sierra Leone. V tejto štúdii bolo zahrnutých 8 673 dospelých účastníkov a 8 651 s platným súhlasom randomizovaných na okamžité (do 7 dní od zaradenia) alebo oneskorené (18 až 24 týždňov po zaradení) očkovanie Ervebom. Podštúdia imunogenity zahŕňala 508 účastníkov, ktorí boli očkovaní a poskytli vzorky na hodnotenie imunogenity. Protokol 012 bol randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou štúdiou fázy 3, ktorá hodnotila bezpečnosť a imunogenitu troch konzistentných šarží a šarže s vysokou dávkou (približne päťnásobne vyššou ako dávka v konzistentných šaržách a ako dávka použitá v iných štúdiách fázy 2/3) Erveba v porovnaní s placebom obsahujúcim fyziologický roztok. Celkovo 1 197 zdravých účastníkov vo veku 18 až 65 rokov bolo zaradených v Spojených štátoch amerických, Kanade a Španielsku. Protokol 015, nazvaný Africko-kanadská štúdia dospelých osôb infikovaných HIV a očkovacej látky proti ebole (African-Canadian Study of HIV-Infected Adults and a Vaccine for Ebola, ACHIV-Ebola) bol randomizovaným, multicentrickým, dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným skúšaním fázy 2, ktoré hodnotilo bezpečnosť a imunogenitu Erveba u dospelých a dospievajúcich účastníkov žijúcich s HIV podstupujúcich antiretrovírusovú liečbu s nedetegovateľnou vírusovou náložou a počtom CD4+ T-lymfocytov vyšším ako alebo rovným 200 buniek/mm 3 , ktorí dostali: jednu dávku Erveba (n = 161) alebo placeba (n = 39), alebo dve dávky Erveba (n = 40) alebo placeba (n = 10) podané s odstupom 56 dní. Do tohto skúšania bolo zaradených 65 dospievajúcich vo veku 13 až 17 rokov a 186 dospelých vo veku 18 rokov a starších v Kanade, Burkine Faso a Senegale. Protokol 016, nazvaný Partnerstvo pre výskum očkovania proti ebole (Partnership for Research on Ebola VACcination, PREVAC) bol randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou štúdiou fázy 2, ktorá hodnotila bezpečnosť a imunogenitu Erveba u účastníkov, ktorí dostali: jednu dávku Erveba a placebo obsahujúce fyziologický roztok podané s odstupom 56 dní, dve dávky Erveba podané s odstupom 56 dní alebo dve dávky placeba obsahujúceho fyziologický roztok. Do tejto štúdie bolo zaradených 998 detí a dospievajúcich vo veku 1 až 17 rokov a 1 004 dospelých vo veku 18 rokov a starších v Guinei, Libérii, Mali a Sierra Leone. Protokol 018 bol otvorenou štúdiou fázy 3 vykonanou v Guinei, hodnotiacou bezpečnosť a imunogenitu Erveba u očkovaných osôb vo veku 18 rokov a starších pracujúcich v prvej línii, ktorá bola uskutočnená ako časť B štúdie očkovania okruhu ľudí fázy 3 v Protokole 010. V tejto štúdii bolo celkovo zahrnutých 2 115 účastníkov a účastníkov očkovaných Ervebom bolo 2 016. Podštúdia imunogenity zahŕňala 1 217 účastníkov, ktorí boli očkovaní a poskytli vzorky na hodnotenie imunogenity. Údaje o imunogenite sa získali v Protokole 009 v Libérii, Protokole 011 v Sierra Leone, Protokole 012 v Spojených štátoch, Kanade a Európe, Protokole 015 v Kanade, Burkine Faso a Senegale, Protokole 016 v Guinei, Libérii, Mali a Sierra Leone a Protokole 018 v Guinei. Ožarovanie vzoriek (z regiónov postihnutých prepuknutím eboly) gama žiarením sa vykonalo na zníženie rizika infekcie laboratórnych pracovníkov divokým typom vírusu eboly, ale zvýšilo imunitné odpovede v glykoproteínovej enzýmovej imunosorbentnej analýze (glycoprotein enzyme linked immunosorbent assay, GP-ELISA) pred očkovaním približne o 20 % a znížilo imunitné odpovede v GP-ELISA a neutralizačnom teste redukcie plakov (plaque reduction neutralisation test, PRNT) po očkovaní približne o 20 %. Vzorky z Protokolu 012 a Protokolu 015 neboli ožiarené gama žiarením. Absencia ožarovania gama žiarením, nižšia východisková séropozitivita a ďalšie faktory viedli k vyššej imunitnej odpovedi v Protokole 012. Klinická imunogenita u dospelých vo veku 18 rokov a starších Testy imunogenity sa vykonali v Protokole 009, Protokole 011, Protokole 012, Protokole 015, Protokole 016 a Protokole 018 a zahŕňajú hodnotenie väzby imunoglobulínu G (IgG) špecifického pre purifikovaný GP ZEBOV Kikwit pomocou validovaného testu GP-ELISA, ako aj validovanou neutralizáciou vírusu očkovacej látky pomocou PRNT. Ako je uvedené v tabuľkách 2 a 3, priemerné geometrické titre (geometric mean titer, GMT) pre GP-ELISA a PRNT sa pri porovnaní pred očkovaním a po očkovaní zvýšili. Viac ako 93,8 % očkovaných osôb z Protokolov 009, 011, 012, 016 a 018 splnilo kritériá sérologickej odpovede definované ako ≥ 2-násobné zvýšenie od východiskového stavu a ≥ 200 EU/ml kedykoľvek po očkovaní na základe GP-ELISA a viac ako 80,0 % účastníkov splnilo kritériá sérologickej odpovede definované ako ≥ 4-násobné zvýšenie od východiskového stavu kedykoľvek po očkovaní na základe PRNT. Viac ako 80,3 % účastníkov naďalej spĺňalo kritériá sérologickej odpovede pri GP-ELISA a viac ako 63,8 % očkovaných osôb naďalej spĺňalo kritériá sérologickej odpovede pri PRNT v 12. mesiaci. Klinický význam údajov o imunogenite nie je v súčasnosti známy. Tabuľka 2: Prehľad priemerných geometrických titrov pre GP-ELISA u dospelých vo veku 18 rokov a starších z klinických štúdií Protokol 009, 011, 012, 016 a 018 Časový bod GMT (n) [95 % IS] Protokol 009 † Protokol 011 † Protokol 012 ‡ Protokol 016 † Protokol 018 † Východiskový stav 120,7 (487)[110,8; 131,5] 92,7 (503)[85,3; 100,9] <36,11 (696)[<36,11; <36,11] 140,2 (379)[129,0; 152,4] 78,3 (1 123)[74,7; 82,0] 1. mesiac 999,7 (489)[920,1; 1 086,1] 964,3 (443)[878,7; 1 058,3] 1 262,0 (696)[1 168,9; 1 362,6] 1 241,2 (343)[1 116,4; 1 380,0] 1 106,5 (1 023)[1 053,4; 1 162,2] 6. mesiac 713,8 (485)[661,4; 770,3] 751,8 (383)[690,6; 818,4] 1 113,4 (664)[1 029,5; 1 204,0] NA 1 008,8 (75)[849,8; 1 197,6] 12. mesiac § 664,3 (484)[616,5; 715,8] 760,8 (396)[697,6; 829,8] 1 078,4 (327)[960,6; 1 210,7] 1 088,4 (292)[983,5; 1 204,6] NA 24. mesiac 766,3 (441)[705,0; 832,9] NA 920,3 (303)[820,4; 1 032,3] NA NA 36. mesiac 755,7 (434)[691,6; 825,7] NA NA NA NA 48. mesiac 835,4 (400)[769,3; 907,2] NA NA NA NA 60. mesiac 785,9 (397)[722,3; 855,2] NA NA NA NA Populácia celkovej analyzovanej skupiny bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokoloch 009, 011 a 018 a pozostávalazo všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnom rozsahu dní.Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 012 a zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí boli v súlade s protokolom, očkovaní, séronegatívni v 1. deň a vzorku séra mali odobranú v jednom alebo viacerých časových bodoch v prijateľnom rozsahu dní.Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 016 a zahŕňa všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi, ktorí boli v súlade s protokolom a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnomrozsahu dní.n = počet účastníkov zahrnutých do analýzy.IS = interval spoľahlivosti; GP-ELISA = glykoproteínová enzýmová imunosorbentná analýza (Glycoprotein Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) (EU/ml); GMT = priemerný geometrický titer (Geometric mean titre)§Protokol 011 z 9.-12. mesiaca†V Protokoloch 009, 011, 016 a 018 bolo použité ožarovanie vzoriek gama žiarením na zníženie rizika infekcie laboratórnych pracovníkovdivokým typom vírusu eboly.‡skupina s kombinovanými konzistentnými šaržami Tabuľka 3: Prehľad priemerných geometrických titrov pre PRNT u dospelých vo veku 18 rokov a starších z klinických štúdií Protokol 009, 011, 012, 016 a 018 Časový bod GMT (n) [95 % IS] Protokol 009 † Protokol 011 † Protokol 012 ‡ Protokol 016 † Protokol 018 † Východiskový stav <35 (451)[<35; <35] <35 (438)[<35; <35] <35 (696)[<35; <35] 17,5 (92)[16,7; 18,4] <35 (1 107)[<35; <35] 1. mesiac 117,1 (490)[106,4; 128,9] 116,0 (437)[105,7; 127,4] 202,1 (696)[187,9; 217,4] 170,1 (98)[144,1; 200,7] 160,0 (1 024)[151,6; 168,9] 6. mesiac 76,7 (485)[69,8; 84,2] 95,3 (382)[86,3; 105,3] 266.5 (664)[247,4; 287,0] NA 117,0 (75)[96,0; 142,6] 12. mesiac § 100,2 (485)[91,3; 110,0] 119,9 (396)[107,9; 133,2] 271,4 (327)[243,4; 302,7] 144,3 (84)[122,2; 170,4] NA 24. mesiac NA NA 267,6 (302)[239,4; 299,2] NA NA Populácia celkovej analyzovanej skupiny bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokoloch 009, 011 a 018 a pozostávalazo všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnom rozsahu dní.Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 012 a zahŕňa všetkých účastníkov,ktorí boli v súlade s protokolom, očkovaní, séronegatívni v 1. deň a vzorku séra mali odobranú v jednom alebo viacerých časových bodoch v prijateľnom rozsahu dní.Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 016 a zahŕňa všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi, ktorí boli v súlade s protokolom a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnomrozsahu dní.n = počet účastníkov zahrnutých do analýzy.IS = interval spoľahlivosti; GMT = priemerný geometrický titer (Geometric mean titre); PRNT = neutralizačný test redukcie plakov (Plaque Reduction Neutralisation Test)§Protokol 011 z 9.-12. mesiaca†V Protokoloch 009, 011, 016 a 018 bolo použité ožarovanie vzoriek gama žiarením na zníženie rizika infekcie laboratórnych pracovníkovdivokým typom vírusu eboly‡skupina s kombinovanými konzistentnými šaržami Imunogenita u dospelých a dospievajúcich žijúcich s HIV V Protokole 015 dospelí a dospievajúci (13–17 rokov) žijúci s HIV podstupujúci antiretrovírusovú liečbu s počtom CD4+ T-lymfocytov ≥ 200 buniek/mm³ vykazovali po podaní jednej dávky Erveba pretrvávajúce imunitné odpovede. Kedykoľvek po očkovaní splnilo ≥ 97,5 % účastníkov kritériá sérologickej odpovede na základe GP-ELISA (≥ 2-násobné zvýšenie oproti východiskovej hodnote a ≥ 200 EU/ml) aj na základe PRNT (≥ 4-násobné zvýšenie oproti východiskovej hodnote). U dospelých vzrástli GMT pre GP-ELISA z východiskovej hodnoty 32,3 EU/ml na 1 170,8 v 1. mesiaci, 1 724,0 v 6. mesiaci a 1 942,7 v 12. mesiaci. GMT pre PRNT sa zvýšili z východiskovej hodnoty 17,8 na 223,8 v 1. mesiaci, 237,5 v 6. mesiaci a 338,0 v 12. mesiaci. U dospievajúcich sa GMT pre GP-ELISA zvýšili z východiskovej hodnoty 36,3 EU/ml na 1 432,8 v 1. mesiaci, 2 256,4 v 6. mesiaci a 2 951,3 v 12. mesiaci. GMT pre PRNT vzrástli z východiskovej hodnoty 17,5 na 281,9 v 1. mesiaci, 293,0 v 6. mesiaci a 440,9 v 12. mesiaci. Pediatrická populácia Klinická imunogenita u detí a dospievajúcich vo veku 1 až 17 rokov Protokol 016 Ako je uvedené v tabuľkách 4 a 5, GMT pre GP-ELISA a PRNT sa pri porovnaní pred očkovaním a po očkovaní zvýšili. V Protokole 016 95,7 % účastníkov splnilo kritériá sérologickej odpovede definované ako ≥ 2-násobné zvýšenie od východiskového stavu a ≥ 200 EU/ml kedykoľvek po očkovaní na základe GP-ELISA a 95,8 % účastníkov splnilo kritériá sérologickej odpovede definované ako ≥ 4-násobné zvýšenie od východiskového stavu kedykoľvek po očkovaní na základe PRNT. 12 mesiacov po očkovaní 93,2 % účastníkov naďalej spĺňalo kritériá sérologickej odpovede pri GP-ELISA a 95,3 % naďalej spĺňalo kritériá sérologickej odpovede pri PRNT. Tabuľky 4 a 5 poskytujú súhrn GMT pre GP-ELISA a pre PRNT podľa vekového rozpätia, v uvedenom poradí. Imunitné odpovede po očkovaní Ervebom u detí a dospievajúcich boli non-inferiórne k tým u dospelých 1 mesiac po očkovaní. Klinický význam údajov o imunogenite nie je v súčasnosti známy. Tabuľka 4: Prehľad priemerných geometrických titrov pre GP-ELISA u detí a dospievajúcich vo veku 1 až 17 rokov z klinickej štúdie Protokol 016 § Vek Východiskový GMT (n) [95 % IS] GMT v 1. mesiaci (n) [95 % IS] GMT v 12. mesiaci (n) [95 % IS] 1 až < 3 roky 50,2 (43) 1 192,1 (45) 1 719,3 (45) [40,2; 62,7] [827,6; 1 717,1] [1 245,7; 2 373,1] 3 až < 12 rokov 93,3 (180) 1 845,1 (171) 1 368,4 (153) [80,6; 108,1] [1 552,1; 2 193,4] [1 189,3; 1 574,5] 12 až 17 rokov 140,0 (128) 2 103,3 (120) 1 451,6 (86) [120,9; 162,2] [1 772,2; 2 496,4] [1 188,6; 1 772,8] Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 016 a zahŕňa všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi, ktorí boli v súlade s protokolom a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnomrozsahu dní.n = počet účastníkov zahrnutých do analýzy.IS = interval spoľahlivosti; GMT = priemerný geometrický titer (Geometric mean titre); GP-ELISA = glykoproteínová enzýmová imunosorbentná analýza (glycoprotein enzyme-linked immunosorbent assay) (EU/ml).V Protokole 016 bolo použité ožarovanie vzoriek gama žiarením na zníženie rizika infekcie laboratórnych pracovníkov divokým typomvírusu eboly.§skupina s 1 dávkou Tabuľka 5: Prehľad priemerných geometrických titrov pre PRNT u detí a dospievajúcich vo veku 1 až 17 rokov z klinickej štúdie Protokol 016 § Vek Východiskový GMT (n) [95 % IS] GMT v 1. mesiaci (n) [95 % IS] GMT v 12. mesiaci (n) [95 % IS] 1 až < 3 roky 17,5 (39) 321,0 (33) 494,7 (32) [<0; <0] [231,1; 445,7] [386,5; 633,3] 3 až < 12 rokov 17,9 (134) 280,4 (114) 312,7 (88) [16,9; 18,8] [241,3; 325,7] [271,0; 360,8] 12 až 17 rokov 17,5 (111) 273,3 (119) 251,7 (85) [17,4; 17,6] [237,5; 314,6] [215,7; 293,7] Populácia imunogenity podľa protokolu bola primárnou populáciou pre analýzy imunogenity v Protokole 016 a zahŕňa všetkých očkovaných účastníkov so sérologickými údajmi, ktorí boli v súlade s protokolom a ktorým bola vzorka séra odobraná v prijateľnomrozsahu dní.n = počet účastníkov zahrnutých do analýzy.IS = interval spoľahlivosti; GMT = priemerný geometrický titer (Geometric mean titre); PRNT = neutralizačný test redukcie plakov (Plaque Reduction Neutralisation Test)V Protokole 016 bolo použité ožarovanie vzoriek gama žiarením na zníženie rizika infekcie laboratórnych pracovníkov divokým typomvírusu eboly.§skupina s 1 dávkou Klinická imunogenita u účastníkov, ktorí dostávajú posilňovaciu dávku Hoci sa u detí a dospievajúcich (n = 207) a dospelých (n = 222) pozoroval po druhej dávke Erveba podanej v 56. deň (Protokol 015 a Protokol 016) nárast protilátkových odpovedí, zvýšená hodnota titrov protilátok sa 12 mesiacov po očkovaní neudržala nad hodnotou titrov protilátok pozorovaných po jednej dávke (n = 426 detí a dospievajúcich, n = 507 dospelých).