AMEDO PLUS 10MG/10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, kombinace různých látek upravujících hladinu lipidů, ATC kód: C10BA05 Přípravek AMEDO PLUS je lék snižující hladinu lipidů, který selektivně inhibuje střevní absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu. Mechanismus účinku AMEDO PLUS Plazmatický cholesterol pochází ze střevní absorpce a endogenní syntézy.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Přípravek AMEDO PLUS obsahuje ezetimib a atorvastatin, dvě sloučeniny snižující hladinu lipidů s komplementárními mechanismy účinku. Přípravek AMEDO PLUS snižuje zvýšenou hladinu celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-C, apolipoproteinu B (Apo B), triglyceridů (TG) a cholesterolu v lipoproteinech o jiné než vysoké hustotě (non-HDL-C) a zvyšuje hladinu cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL-C) prostřednictvím dvojí inhibice absorpce a syntézy cholesterolu. Ezetimib Ezetimib inhibuje střevní absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů. Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a tyto rozdílné mechanismy společně zajišťují komplementární snižování hladiny cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %. Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [ 14 C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitaminů A a D. Atorvastatin Atorvastatin je selektivní, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, což je rychlost limitující enzym odpovědný za konverzi 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol se v játrech zabudovávají do lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) a uvolňují se do plazmy, odkud se dostávají do periferních tkání. Lipoprotein o nízké hustotě (LDL) vzniká z VLDL a je katabolizován především prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor). Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a koncentrace lipoproteinů v séru inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšováním počtu jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, což vede k zesílení vychytávání a katabolismu LDL. Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Atorvastatin způsobuje hluboké a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spojené s příznivou změnou kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace, která obvykle nereagovala na hypolipidemické léčivé přípravky. Bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového cholesterolu (30–46 %), LDL-C (41–61 %), apolipoproteinu B (34–50 %) a triglyceridů (14–33 %), přičemž ve studii s odezvou na dávku dochází k proměnlivému zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s inzulin non-dependentním diabetem mellitem. Klinická účinnost a bezpečnost Primární hypercholesterolemie V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo celkem 148 mužů a žen s primární hypercholesterolemií a ischemickou chorobou srdce (ICHS) randomizováno k léčbě po dobu 6 týdnů - buď ezetimibem (EZE) 10 mg + atorvastatinem (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n = 72), nebo placebem/atorvastatinem 10 mg (ATV; n = 76). Primární proměnnou účinnosti byla průměrná procentuální změna hladiny cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) od výchozího stavu do konečného bodu studie. Po 6 týdnech léčby EZE + ATV došlo k významně větší upravené průměrné změně LDL-C oproti výchozí hodnotě ve srovnání s monoterapií ATV (-50,5 % vs. -36,5 %; p < 0,0001), což odpovídá dalšímu snížení LDL-C o 14,1 % (95 % Cl -17,90, -10,19). Významně vyšší podíl pacientů užívajících EZE + ATV dosáhl nového cíle pro LDL-C doporučeného společností JBS 2 (Joint British Societies) < 2 mmol/l (62 % vs. 12 % u samotné ATV; p < 0,0001) a minimálního léčebného standardu dle JBS 2 < 3 mmol/l (93 % vs. 79 % u samotné ATV). Pacienti, kteří dostávali EZE+ATV, měli 12krát větší pravděpodobnost, že dosáhnou cílových hodnot LDL-C (poměr šancí 12,1; 95 % CI 5,8, 25,1; p < 0,0001) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali monoterapii ATV. V metaanalýze kombinované léčby ezetimibem a atorvastatinem a monoterapie atorvastatinem bylo analyzováno 11 randomizovaných studií s paralelními skupinami s 5 206 účastníky. Do srovnání byly zahrnuty také čtyři dávky: kombinovaná léčba ezetimibem (10 mg) a atorvastatinem (10 mg) (E10 + A10) vs. monoterapie atorvastatinem (20 mg) (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. Ve srovnání s monoterapií atorvastatinem byla celková účinnost kombinované léčby ezetimibem a atorvastatinem na snížení LDL-C (MD = - 15,38, 95% CI: -16,17 až - 14,60; I2 = 26,2 %, n = 17), TC (MD = - 9,51, 95% CI: -10,28 až - 8,74; I2 = 33,7 %, n = 17) a TG (MD = - 6,42, 95% CI: -7,78 až - 5,06; I2 = 0 %, n = 15) a zvýšení HDL-C (MD = 0,95, 95% CI: 0.,34 až 1,57; I2 = 0 %, n = 17) významná. Účinnost srovnání na HDL-C byla u různých dávek převážně významná. Celková účinnost a účinnost u podskupiny s kombinovanou léčbou ezetimibem a atorvastatinem na snížení LDL-C, TC a TG byla významně lepší než monoterapie atorvastatinem. Celková účinnost a účinnost kombinované terapie ve skupině E10 + A10/A20 na zvýšení HDL-C byly významné. Prevence kardiovaskulárních příhod Do multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studie ezetimibu/simvastatinu bylo zařazeno 18 144 pacientů do 10 dnů od hospitalizace po akutním koronárním syndromu (AKS; buď akutní infarkt myokardu [IM], nebo nestabilní angina pectoris [NAP]). Všichni pacienti byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9 067), nebo simvastatin 40 mg (n = 9 077) s mediánem doby sledování 6,0 let. Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % běloši a 27 % diabetici. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do studie, byla 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před hospitalizací kvůli příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statiny. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, (53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) ve skupině s ezetimib/simvastatinem a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) ve skupině se samotným simvastatinem. Primárním cílovým parametrem byl složený parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody (MCE; definované jako nefatální infarkt myokardu, zdokumentovaná nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba ezetimibem/simvastatinem ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje zvýšený přínos ve formě snížení výskytu primárního cílového parametru složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody a nefatální cévní mozkové příhody (snížení relativního rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový parametr se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s ezetimib/simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplanovy-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 077 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody 34,67 %). (Viz obrázek 1 a tabulka 6.) Předpokládá se, že podobné zvýšení přínosu poskytuje také kombinace ezetimibu a atorvastatinu. Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila. Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody u ezetimibu podávaného společně se statiny s vyšší účinností nebylo v dlouhodobých výsledkových studiích hodnoceno. Účinek léčby ezetimibem/simvastatinem byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze. Obrázek 1: Účinek ezetimibu/simvastatinu na primární složený cílový parametr kardiovaskulárního úmrtí, velké koronární příhody nebo nefatální mozkové příhody Tabulka 3: Velké kardiovaskulární příhody podle léčebných skupin u všech pacientů randomizovaných ve studii IMPROVE-IT Výsledek Ezetimib/ simvastatin 10/40 mg* (n = 9 067) Simvastatin 40mg† (n = 9 077) Poměr rizika(95% CI) p- hodnota n K-M%‡ n K-M %‡ Primární složený cílový parametr účinnosti (Úmrtí z KV příčin, 2 572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936 (0,887; 0,016 velké koronární příhody 0,988) a nefatální cévní mozková příhoda) Složky primárního složeného cílového parametru a vybraných cílových parametrů účinnosti(první výskyt uvedené události v libovolném čase) Úmrtí 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000 (0,887; 0,997 z kardiovaskulárních 1,127) příčin Velká koronární příhoda: nefatální infarkt 945 12,77 % 1 083 14,41 % 0,871 (0,798; 0,002 myokardu 0,950) nestabilní angina 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059 (0,846; 0,618 pectoris vyžadující 1,326) hospitalizaci koronární 1 690 21,84 % 1 793 1 793 0,947 (0,886; 0,107 revaskularizace po 1,012) 30 dnech Nefatální cévní 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802 (0,678; 0,010 mozková příhoda 0,949) * 6 % bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg. † 27 % bylo titrováno na simvastatin 80 mg ‡ Kaplanův-Meierův odhad pro 7 let Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH) U pacientů s klinicky a/nebo genotypicky stanovenou diagnózou HoFH byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie. Byly analyzovány údaje z podskupiny pacientů (n = 36), kteří dostávali při výchozím vyšetření atorvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky atorvastatinu ze 40 na 80 mg (n = 12) vedlo ke snížení LDL-C o 2 % oproti výchozí hodnotě při podávání atorvastatinu 40 mg. Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu (souhrnně 10/40 a 10/80, n = 24) vedlo ke snížení LDL-C o 19 % oproti výchozí hodnotě při podávání atorvastatinu 40 mg. U pacientů, kterým byl současně podáván ezetimib a atorvastatin (10/80, n = 12), došlo ke snížení LDL-C o 25 % oproti výchozí hodnotě při podávání atorvastatinu 40 mg. Po ukončení 12týdenní studie byli způsobilí pacienti (n = 35), kteří na začátku studie dostávali 40 mg atorvastatinu, zařazeni k souběžnému podávání ezetimibu a atorvastatinu (10/40) po dobu dalších 24 měsíců. Po nejméně 4 týdnech léčby mohla být dávka atorvastatinu zdvojnásobena na maximální dávku 80 mg. Na konci 24měsíčního období vedla kombinace ezetimibu s atorvastatinem (10/40 a 10/80 souhrnně) ke snížení LDL-C, které odpovídalo snížení pozorovanému ve 12týdenní studii. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ezetimibem/atorvastatinem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hypercholesterolemie (informace o pediatrickém použití viz bod 4.2 ).