Atoritimb 10 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemiká, kombinácie rôznych liečiv upravujúcich hladinu lipidov, ATC kód: C10BA05. Ezetimib/atorvastatín je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu. Mechanizmus účinku Ezetimib/atorvastatín Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Ezetimib/atorvastatín obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy s komplementárnymi mechanizmami účinku. Ezetimib/atorvastatín znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu. Ezetimib Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, adsorbenty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov. Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V dvojtýždňovom klinickom skúšaní u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom. Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [ 14 C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D. Atorvastatín Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA-reduktázy, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low-density lipoproteins, VLDL) a uvoľňované do plazmy k transportu do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor). Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL. Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy. V klinickom skúšaní sledujúcom odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, non-familiárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť V kontrolovaných klinických skúšaniach ezetimib/atorvastatín významne znížil celkový cholesterol, LDL-C, Apo B a TG a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou. Primárna hypercholesterolémia V placebom kontrolovanom skúšaní bolo 628 pacientov s hyperlipidémiou randomizovaných na užívanie placeba, ezetimibu (10 mg), atorvastatínu (10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg) alebo na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg) až po dobu 12 týždňov. Pacienti dostávajúci všetky dávky ezetimibu/atorvastatínu boli porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali všetky dávky atorvastatínu. Ezetimib/atorvastatín znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C významne viac ako atorvastatín osamote (pozri tabuľku 4.) Tabuľka 4. Odpoveď na ezetimib/atorvastatín u pacientov s primárnou hyperlipidémiou (Priemerná a % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečby b v 12. týždni) Liečba (denná dávka) N Celkový-C LDL-C Apo B TG a HDL-C Non- HDL-C Združená údaje (ezetimib/atorvastatín všetkydávky) c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Združená údaje (atorvastatín všetky dávky) c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Ezetimib 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Ezetimib/atorvastatín v dávke 10 mg/10 mg 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10 mg/20 mg 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10 mg/40 mg 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10 mg/80 mg 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Atorvastatín v dávke 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote b Východisková hodnota – bez liečby liekom znižujúcim lipidy c Ezetimib/atorvastatín (10 mg/10 mg - 10 mg /80 mg) v rámci združených dávok významne znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C a významne zvýšil hladinu HDL-C v porovnaní so všetkými dávkami združeného atorvastatínu (10 mg - 80 mg) V kontrolovanom skúšaní TEMPO (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia) dostávalo 184 pacientov s hladinou LDL-C ≥ 2,6 mmol/l a ≤ 4,1 mmol/l a so stredne závažným rizikom pre KCHS 20 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/20 mg) alebo 40 mg atorvastatínu počas 6 týždňov. Ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (-20 % oproti -7 %), LDL-C (-31 % oproti -11 %), Apo B (-21 % oproti -8 %) a non-HDL-C (-27 % oproti -10 %). Výsledné hodnoty HDL-C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg dosiahlo LDL-C < 2,6 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu, 84 % oproti 49 %. V kontrolovanom skúšaní EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients) dostávalo 556 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C ≥ 1,8 mmol/l a ≤ 4,1 mmol/l 40 mg atorvastatínu počas minimálne 4 týždňov pred randomizáciou. Pacienti, ktorí nemali hladinu LDL-C < 1,8 mmol/l, boli randomizovaní na užívanie buď súbežne podávaného ezetimibu a atorvastatínu (zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/40 mg) alebo 80 mg atorvastatínu počas 6 týždňov. Ezetimib/atorvastatín 10 mg/40 bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky atorvastatínu na 80 mg v ďalšom znižovaní celkového-C (-17 % oproti -7 %), LDL-C (-27 % oproti -11 %), Apo B (-18 % oproti -8 %), TG (-12 % oproti -6 %) a non-HDL-C (-23 % oproti -9 %). Výsledné hodnoty HDL-C medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa významne nelíšili. Zároveň významne viac pacientov užívajúcich ezetimib/atorvastatín 10 mg/40 mg dosiahlo LDL-C < 1,8 mmol/l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 80 mg atorvastatínu, 74 % oproti 32 %. V placebom kontrolovanom 8-týždňovom skúšaní bolo 308 pacientov s hypercholesterolémiou užívajúcich atorvastatín a bez cieľovej hladiny LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (National Cholesterol Education Program, NCEP) (cieľová hladina LDL-C na základe východiskovej hladiny LDL-C a stavu rizika KCHS) randomizovaných na užívanie buď 10 mg ezetimibu, alebo placeba navyše k ich prebiehajúcej liečbe atorvastatínom. Medzi pacientmi bez cieľovej hladiny LDL-C na začiatku (~83 %), významne viac pacientov užívajúcich ezetimib súbežne podávaný s atorvastatínom dosiahlo svoju cieľovú hodnotu LDL-C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo súbežne podávané s atorvastatínom, 67 % oproti 19 %. Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom znížil LDL-C významne viac ako placebo pridané k liečbe atorvastatínom, 25 % oproti 4 %. Ezetimib pridaný k liečbe atorvastatínom tiež významne znížil celkový-C, Apo B a TG v porovnaní s placebom pridaným k liečbe atorvastatínom. V kontrolovanom 12-týždňovom skúšaní s 2 fázami bolo 1 539 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich 10 mg atorvastatínu denne randomizovaných na užívanie: 20 mg atorvastatínu, 10 mg rosuvastatínu alebo ezetimib/atorvastatín 10 mg/10 mg. Po 6 týždňoch liečby (fáza I) boli pacienti užívajúci 20 mg atorvastatínu, ktorí nedosiahli hladinu LDL-C < 2,6 mmol/l, prestavení buď na 40 mg atorvastatínu, alebo na ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg počas 6 týždňov (fáza II) a podobne pacienti užívajúci 10 mg rosuvastatínu počas fázy I boli prestavení buď na 20 mg rosuvastatínu, alebo na ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg. Zníženia LDL-C a porovnania medzi skupinou s ezetimibom/atorvastatínon a inými skúmanými liečebnými skupinami sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5. Odpoveď na ezetimib/atorvastatín* u vysoko rizikových pacientov s hladinou LDL-C medzi 2,6 a 4,1 mmol/l užívajúcich na začiatku 10 mg atorvastatínu denne Liečba N Zmena oproti východiskovej hodnote vyjadrená v percentách † Celkový-C LDL-C Apo B TG ‡ HDL-C Non-HDL-C Fáza I Zmena z 10 mg atorvastatínu Ezetimib/atorvastatín 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 10 mg/10 mg20 mg atorvastatínu 480 -6,4 § -9,5 § -6,0 ¶ -3,9 -1,1 -8,1 § 10 mg rosuvastatínu 939 -7,7 § -13,0 § -6,9 # -1,1 +1,1 -10,6 § Fáza II Zmena z 20 mg atorvastatínu Ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 40 mg atorvastatínu 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ Zmena z 10 mg rosuvastatínu Ezetimib/atorvastatín 231 -11,8 -17,1 -11,9 10,2 +0,1 -16,2 10 mg/20 mg20 mg rosuvastatínu 205 -4,5 Þ -7,5 Þ -4,1 Þ 3,2 ß +0,8 -6,4 Þ * Súbežne podávaný ezetimib a atorvastatín zodpovedajúci ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/10 mg alebo ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/20 mg. † M-odhady (na základe metódy podľa Hubera; 95 % IS a hodnota p sa získali z dosadenia robustného modelu regresie s podmienkami pre liečbu a východiskový stav) ‡ Geometrický priemer percentuálnej zmeny hladiny TG od východiskového stavu bol vypočítaný na základe spätnej premeny pomocou umocnenia modelových priemerov najmenších štvorcov (least square, LS) a vyjadrený (geometrický priemer – 1) ako násobok 100 § p<0,001 oproti ezetimib/atorvastatín 10 mg/10 mg ¶ p<0,01 oproti ezetimib/atorvastatín 10 mg/10 mg # p<0,05 oproti ezetimib/atorvastatín 10 mg/10 mg Þ p<0,001 oproti ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg ß p<0,05 oproti ezetimib/atorvastatín 10 mg/20 mg Tabuľka 5 neobsahuje údaje porovnávajúce účinky ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/10 mg alebo 10 mg/20 mg s dávkami vyššími ako 40 mg atorvastatínu alebo 20 mg rosuvastatínu. V placebom kontrolovanom skúšaní MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering) boli pacienti s akútnym koronárnym syndrómom (IM bez Q-vlny alebo nestabilná angína) randomizovaní na užívanie atorvastatínu v dávke 80 mg/deň (n = 1 538) alebo placeba (n = 1 548). Liečba sa začala počas akútnej fázy po hospitalizácii a trvala 16 týždňov. Atorvastatín v dávke 80 mg/deň poskytol 16 % (p = 0,048) zníženie rizika kombinovaného primárneho cieľového ukazovateľa: úmrtie z akejkoľvek príčiny, IM bez fatálneho konca, resuscitovaná zástava srdca alebo angína pektoris s dôkazom ischémie myokardu vyžadujúcej hospitalizáciu. Bolo to spôsobené najmä 26 % znížením opätovných hospitalizácií pre angínu pektoris s dôkazom ischémie myokardu (p = 0,018). Atoritimb obsahuje atorvastatín. V placebom kontrolovanom skúšaní ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na KCHS s fatálnym koncom alebo bez neho u 10 305 pacientov s hypertenziou vo veku 40 – 80 rokov s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l a s minimálne tromi kardiovaskulárnymi rizikovým faktormi. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,3 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,001) znížilo relatívne riziko: KCHS s fatálnym koncom plus IM bez fatálneho konca o 36 % (zníženie absolútneho rizika = 1,1 %); celkových kardiovaskulárnych udalostí a revaskularizačných výkonov o 20 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %) a celkových koronárnych príhod o 29 % (zníženie absolútneho rizika = 1,4 %). V placebom kontrolovanom skúšaní CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sa hodnotil účinok 10 mg atorvastatínu na cieľové ukazovatele kardiovaskulárneho ochorenia (KVO) u 2 838 pacientov vo veku 40 – 75 rokov s diabetom mellitus 2. typu, jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, LDL ≤ 4,1 mmol/l a TG ≤ 6,8 mmol/l. Pacienti boli sledovaní počas mediánu dĺžky trvania 3,9 rokov. 10 mg atorvastatínu významne (p < 0,05) znížilo: mieru výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod o 37 % (zníženie absolútneho rizika = 3,2 %); riziko cievnej mozgovej príhody o 48 % (zníženie absolútneho rizika = 1,3 %) a riziko IM o 42 % (zníženie absolútneho rizika = 1,9 %). Prevencia kardiovaskulárnych príhod V multicentrickej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii ezetimibu/simvastatínu s aktívnym komparátorom bolo zaradených 18 144 pacientov v priebehu 10 dní od hospitalizácie z dôvodu akútneho koronárneho syndrómu (AKS, buď akútny infarkt myokardu [IM] alebo nestabilná angína pektoris [NAP]). Všetci pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na užívanie ezetimibu/simvastatínu v dávke 10 mg/40 mg (n = 9 067) alebo simvastatínu 40 mg (n = 9 077) a sledovaní počas mediánu 6,0 rokov. Priemerný vek pacientov bol 63,6 rokov; 76 % bolo mužov, 84 % belochov a 27 % diabetikov. Priemerná hodnota LDL-C v čase príhody spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bola 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacientov užívajúcich liečbu na zníženie tukov (n = 6 390) a 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacientov bez predchádzajúcej liečby na zníženie tukov (n = 11 594). Pred hospitalizáciou z dôvodu príhody AKS spĺňajúcej podmienky na zaradenie do štúdie bolo 34 % pacientov na liečbe statínom. U pacientov pokračujúcich v liečbe bola po jednom roku priemerná LDL-C 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) v skupine užívajúcej simvastatín v monoterapii. Primárny cieľový ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárneho úmrtia, veľkých koronárnych príhod (MCE [major coronary events], definované ako nefatálny infarkt myokardu, dokumentovaná nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu alebo akýkoľvek koronárny revaskularizačný výkon, ktorý sa uskutočnil aspoň 30 dní po randomizovanom priradení liečby) a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Štúdia preukázala, že liečba ezetimibom/simvastatínom poskytla dodatočný prínos pri znižovaní primárneho cieľového ukazovateľa zloženého z kardiovaskulárneho úmrtia, MCE a nefatálnej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so samotným simvastatínom (zníženie relatívneho rizika 6,4 %, p = 0,016). Primárny cieľový ukazovateľ sa vyskytol u 2 572 z 9 067 pacientov (7-ročná Kaplanova-Meierova [KM] miera 32,72 %) v skupine užívajúcej ezetimib/simvastatín a u 2 742 z 9 077 pacientov (7-ročná KM miera 34,67 %) v skupine užívajúcej samotný simvastatín. (Pozri obrázok 1 a tabuľku 6). Očakáva sa, že tento dodatočný prínos bude podobný pri súbežnom podávaní ezetimibu a atorvastatínu. Celková úmrtnosť sa v tejto vysoko rizikovej skupine nezmenila. Pre všetky typy cievnej mozgovej príhody sa pozoroval celkový prínos, avšak v skupine užívajúcej ezetimib so simvastatínom sa pozoroval malý nesignifikantný nárast hemoragickej cievnej mozgovej príhody v porovnaní so skupinou so samotným simvastatínom. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody pri podávaní ezetimibu súbežne s účinnejšími statínmi sa v dlhodobých štúdiách nehodnotilo. Účinok liečby ezetimibom/simvastatínom bol vo všeobecnosti zhodný s celkovými výsledkami medzi mnohými podskupinami zahŕňajúcimi pohlavie, vek, rasu, diabetes mellitus v anamnéze, východiskové hladiny lipidov, predchádzajúcu liečbu statínom, predchádzajúcu cievnu mozgovú príhodu a hypertenziu. Obrázok 1. Účinok ezetimibu/simvastatínu na primárny zložený cieľový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, veľkej koronárnej príhody alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody Tabuľka 6. Veľké kardiovaskulárne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v štúdii IMPROVE-IT Výsledok Ezetimib/Simvastatín 10 mg/40 mg*(N=9 067) Simvastatín 40 mg † (N=9 077) Pomer rizika(95 % IS) Hodnota p n K-M % ‡ n K-M % ‡ Primárny zložený cieľový ukazovateľ účinnosti (KV úmrtie, veľké koronárne príhody a nefatálna cievnamozgová príhoda) 2 572 32,72 % 2 742 34,67 % 0,936(0,887;0,988) 0,016 Zložky primárneho zloženého cieľového ukazovateľa a vybrané cieľové ukazovatele účinnosti(prvý výskyt špecifikovanej príhody v akomkoľvek čase) Kardiovaskulárne úmrtie 537 6,89 % 538 6,84 % 1,000(0,887;1,127) 0,997 Veľká koronárnapríhoda: Nefatálny IM 945 12,77 % 1 083 14,4 % 0,871(0,798;0,950) 0,002 Nestabilná angína pektoris vyžadujúcahospitalizáciu 156 2,06 % 148 1,92 % 1,059(0,846;1,326) 0,618 Koronárna revaskularizá-cia po 30dňoch 1 690 21,84 % 1 793 23,36 % 0,947(0,886;1,012) 0,107 Nefatálna cievna mozgová príhoda 245 3,49 % 305 4,24 % 0,802(0,678;0,949) 0,010 * 6 % bolo titrovaných na ezetimib/simvastatín 10 mg/80 mg † 27 % bolo titrovaných na simvastatín 80 mg ‡ Odhad v 7. roku podľa Kaplana-Meiera Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH) Dvojito zaslepené, randomizované, 12-týždňové skúšanie sa uskutočnilo u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa údaje podskupiny pacientov (n = 36), ktorí dostávali pri vstupe do skúšania atorvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky atorvastatínu zo 40 mg na 80 mg (n = 12) spôsobilo zníženie LDL-C o 2 % od východiskovej hodnoty pri užívaní 40 mg atorvastatínu. Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg spoločne, n = 24), spôsobilo zníženie LDL-C o 19 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu. U týchto pacientov spôsobilo súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu (10 mg/80 mg, n = 12) zníženie LDL-C o 25 % od východiskového stavu pri užívaní 40 mg atorvastatínu. Po dokončení 12-týždňového skúšania boli vhodní pacienti (n = 35), ktorí dostávali 40 mg atorvastatínu na začiatku, priradení na súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu zodpovedajúce ezetimibu/atorvastatínu 10 mg/40 mg až na ďalších 24 mesiacov. Po minimálne 4 týždňoch liečby sa dávka atorvastatínu mohla zdvojnásobiť na maximálnu dávku 80 mg. Na konci 24. mesiaca vyvolal ezetimib/atorvastatín (10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg spoločne) zníženie LDL-C, ktoré bolo totožné so znížením pozorovaným v 12-týždňovom skúšaní. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ezetimibom/atorvastatínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hypercholesterolémie a zmiešanej hyperlipidémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).