GIAPREZA 2,5MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiotonika, ATC kód: C01CX09 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Angiotenzin II zvyšuje krevní tlak vazokonstrikcí; zvýšené uvolňování aldosteronu přímým působením angiotenzinu II na stěnu cév je zprostředkováno vazbou na receptor angiotenzinu II typu 1 spřažený s G-proteinem na buňkách hladkého svalstva cév, což stimuluje Ca 2+ /kalmodulin dependentní fosforylaci myosinu a způsobuje kontrakci hladkého svalstva. Přípravek Giapreza se titruje podle účinku u každého jednotlivého pacienta.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ V hodnocení ATHOS- 3 byla střední doba do zvýšení krevního tlaku přibližně 5 minut. Účinek na krevní tlak je udržován po dobu nejméně prvních tří hodin kontinuální intravenózní infuze. Vzhledem ke krátkému poločasu angiotenzinu II (méně než jedna minuta) může náhlé vysazení angiotenzinu II vést k rebound hypotenzi (viz bod 4.4 ). Proto se doporučuje pomalá sestupná titrace postupným snižováním podle potřeby až o 15 ng/kg za minutu podle krevního tlaku, jakmile se základní šokový stav dostatečně zlepší (viz body 4.2 a 4.4 ). Klinická účinnost a bezpečnost Studie s angiotenzinem II k léčbě šokového stavu s vysokým výdejem (ATHOS-3; Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti fáze 3, ve které bylo 321 dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem, kteří byli hypotenzní i přes terapii tekutinami a vazopresory, randomizováno v poměru 1:1 do skupin s přípravkem Giapreza, nebo s placebem. Dávky přípravku Giapreza nebo placeba byly titrovány na cílový střední arteriální tlak (MAP) ≥ 75 mmHg během prvních 3 hodin léčby, přičemž dávky dalších vazopresorů byly udržovány na neměnné úrovni. Od 3. hodiny do 48. hodiny byly přípravek Giapreza nebo placebo titrovány pro udržení MAP mezi 65 a 70 mmHg při současném snížení dávek jiných vazopresorů. Aby mohli být pacienti zařazeni do studie, museli mít klinické příznaky šoku s vysokým výdejem definovaného jako srdeční index > 2,3 l/min/m 2 nebo centrální žilní saturaci kyslíkem > 70 % současně s centrálním žilním tlakem (CVP) > 8 mmHg. Pacienti také museli mít katecholaminovou refrakterní hypotenzi (CRH) definovanou jako hypotenze vyžadující celkovou souhrnnou dávku vazopresorů > 0,2 μg/kg/min po dobu 6 až 48 hodin, aby se udržel střední arteriální tlak (MAP) v rozmezí 55–70 mmHg a museli v průběhu předchozích 24 hodin dostat nejméně 25 ml/kg krystaloidů nebo ekvivalentu koloidů a podle názoru ošetřujícího zkoušejícího museli být odpovídajícím způsobem objemově resuscitováni. Z 321 pacientů léčených ve studii fáze 3 bylo 195 mužů (60,7 %), 257 (80 %) pacientů bylo bělochů, 33 (10 %) bylo černochů a 31 (10 %) ostatních. Medián byl 64 let (rozsah: 22–89 let). Vyloučeni byli pacienti vyžadující vysoké dávky steroidů, pacienti s anamnézou astmatu nebo bronchospasmu, kteří nebyli mechanicky ventilováni, a pacienti s Raynaudovým syndromem. Vyloučeni byli také pacienti s aktivním krvácením, mezenterickou ischemií, selháním jater a skóre MELD ≥ 30, skóre CV SOFA ≤ 3 a pacienti s rozsáhlými popáleninami. Celkem 91 % subjektů mělo septický šok; zbývající subjekty měly jiné formy distribučního šoku, jako je neurogenní šok. Pacienti s kardiogenním šokem byli vyloučeni (viz bod 4.4 ). V době podávání studovaného léčiva dostalo 97 % subjektů norepinefrin, 67 % vazopresin, 15 % fenylefrin, 13 % epinefrin a 2 % dopamin. Celkem 83 % subjektů dostalo před podáním studovaného léčiva dva nebo více vazopresorů a 47 % tři nebo více vazopresorů. Nebylo nutné, aby pacienti v době randomizace dostávali maximální dávky jiných vazopresorů. Z 321 pacientů jich 227 (71 %) dostalo výchozí ekvivalentní dávku norepinefrinu (NED) < 0,5 μg/kg/min, 73 pacientů (23 %) dostalo výchozí dávku NED ≥ 0,5 až <1 μg/kg/min a 21 pacientů (6 %) dostalo vysoké dávky vazopresorů (NED ≥ 1,0 μg/kg/min). Účinek přípravku Giapreza při přidání k maximálním dávkám jiných vazopresorů není znám. Primárním cílovým parametrem bylo procento subjektů, které po 3 hodinách dosáhly buď MAP ≥ 75 mmHg, nebo zvýšení MAP o ≥ 10 mmHg bez zvýšení dávky u základní léčby vazopresory. Primárního cílového parametru dosáhlo 70 % pacientů randomizovaných do skupiny s přípravkem Giapreza ve srovnání s 23 % pacientů ve skupině s placebem; p < 0,0001 (léčebný účinek 47 %). U vysoce rizikových podskupin pacientů s nízkou výchozí hodnotou MAP nebo vysokým skóre APACHE II, což byly stratifikační proměnné, byl účinek léčby konzistentní (tabulka 2). Tabulka 2: Primární parametry účinnosti: Odpověď MAP ve 3. hodině (skupina mITT a podskupiny) Podskupina Rychlost odpovědi ve skupině s placebem Rychlost odpovědi ve skupině s přípravkem Giapreza Všichni pacienti 37/158 pacientů23 % 114/163 pacientů 70 % Výchozí hodnota MAP< 65 mmHg 10/50 pacientů20 % 28/52 pacientů 54 % Výchozí hodnota APACHEII > 30 17/65 pacientů 26 % 38/58 pacientů 66 % mITT = modifikovaná populace podle původního léčebného záměru Ve skupině léčené přípravkem Giapreza byla střední doba do dosažení cílového ukazatele MAP 5 minut. Účinek na MAP se udržel po dobu nejméně prvních tří hodin léčby. Medián dávky přípravku Giapreza byla 10 ng/kg/min po 30 minutách. Ze 114 účastníků dostali ve 3. hodině pouze 2 (1,8 %) více než 80 ng/kg/min. Mortalita do 28. dne činila ve skupině s přípravkem Giapreza 46 % a ve skupině s placebem 54 % (poměr rizik 0,78; 95% konfidenční interval 0,57–1,07). Vliv přípravku Giapreza na nemocnost a úmrtnost nebyl v příslušných studiích stanoven. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Giapreza u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě hypotenze u dětí, které zůstaly hypotenzní i po podání tekutin a vazopresorů.