Giapreza 2,5 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Kardioterapia, iné srdcové stimulanciá, ATC kód: C01CX09 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak vazokonstrikciou; zvýšené uvoľňovanie aldosterónu prostredníctvom priameho účinku angiotenzínu II na cievnu stenu je sprostredkované väzbou na receptor angiotenzínu II typu 1 spojený s G-proteínom na bunkách hladkého svalstva ciev, čo stimuluje fosforyláciu myozínu závislú od Ca 2+ /kalmodulínu a spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva. Liek Giapreza sa titruje podľa účinku na každého jednotlivého pacienta.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V skúšaní ATHOS-3 bol medián času do zvýšenia krvného tlaku približne 5 minút. Účinok na krvný tlak sa udržiava počas minimálne prvých troch hodín kontinuálnej intravenóznej infúzie. Vzhľadom na krátky polčas angiotenzínu II (menej ako jedna minúta) môže náhle vysadenie angiotenzínu II viesť k rebound hypotenzii (pozri časť 4.4 ). Preto, len čo sa základný šokový stav dostatočne zlepší, odporúča sa pomalá postupná titrácia smerom nadol podľa potreby až na 15 ng/kg za minútu, a to podľa krvného tlaku pacienta (pozri časti 4.2 a 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Skúšanie ATHOS-3 (The Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock) bolo randomizované, placebom kontrolované, dvojito zaslepené, medzinárodné, multicentrické skúšanie bezpečnosti a účinnosti vo fáze 3, v ktorom bolo 321 dospelých so septickým alebo iným distribučným šokom, ktorí ostali hypotenzívni napriek liečbe tekutinami a vazopresormi a boli randomizovaní v pomere 1:1 na používanie lieku Giapreza alebo placeba. Dávky lieku Giapreza alebo placeba sa titrovali na cieľový priemerný arteriálny tlak (MAP) ≥ 75 mmHg počas prvých 3 hodín liečby, zatiaľ čo dávky iných vazopresorov sa nezmenili. Od 3. do 48. hodiny sa liek Giapreza alebo placebo titrovali na udržanie MAP v rozsahu medzi 65 do 70 mmHg, pri súčasnom znížení dávok iných vazopresorov. Aby mohli byť pacienti zaradení do skúšania, museli mať klinické prejavy šoku s vysokým výstupom definovaným ako srdcový index > 2,3 l/min/m 2 alebo súhrnnú centrálnu venóznu saturáciu kyslíkom 70 % s centrálnym venóznym tlakom (CVP) > 8 mmHg. Pacienti museli mať tiež katecholamínovú refraktérnu hypotenziu (CRH) definovanú ako vyžadujúcu celkovú súhrnnú dávku vazopresora 0,2 µg/kg/min počas 6 až 48 hodín, aby sa zachoval priemerný arteriálny tlak (MAP) v rozsahu od 55 do 70 mmHg, museli počas predchádzajúcich 24 hodín dostať aspoň 25 ml/kg kryštaloidu alebo ekvivalentu koloidu a podľa názoru výskumného pracovníka museli byť zodpovedajúcim spôsobom objemovo resuscitovaní. Z 321 pacientov liečených v skúšaní vo fáze 3 bolo 195 mužov (60,7 %), 257 belochov (80 %), 33 černochov (10 %) a 31 pacientov (10 %) patrilo k inej rase. Medián veku bol 64 rokov (rozsah: 22 - 89 rokov). Vylúčení boli pacienti vyžadujúci vysoké dávky steroidov, pacienti s astmou alebo bronchospazmom v anamnéze, ktorí neboli mechanicky ventilovaní, a pacienti s Raynaudovým syndrómom. Pacienti s aktívnym krvácaním, s mezenterickou ischémiou, so zlyhávaním pečene a so skóre MELD ≥ 30, so skóre CV SOFA ≤ 3 a pacienti s rozsiahlymi popáleninami boli takisto vylúčení. 91 % pacientov malo septický šok; ostatní pacienti mali inú formu distribučného šoku, napríklad neurogénny šok. Pacienti s kardiogénnym šokom boli vylúčení (pozri časť 4.4 ). V čase podávania skúmaného lieku 97 % pacientov dostávalo norepinefrín, 67 % vazopresín, 15 % fenylefrín, 13 % epinefrín a 2 % dopamín. Pred podaním skúmaného lieku 83 % pacientov dostalo dva alebo viacero vazopresorov a 47 % pacientov dostalo tri alebo viacero vazopresorov. V čase randomizácie pacienti nedostávali nevyhnutne maximálne dávky iných vazopresorov. Z 321 pacientov dostávalo 227 pacientov (71 %) východiskovú dávku ekvivalentnú norepinefrínu (NED) < 0,5 µg/kg/min, 73 pacientov (23 %) dostávalo východiskovú NED ≥ 0,5 až < 1 µg/kg/min a 21 pacientov (6 %) dostávalo vysoké dávky vazopresorov (NED ≥ 1,0 µg/kg/min). Účinok lieku Giapreza po pridaní k maximálnym dávkam iných vazopresorov nie je známy. Primárnym parametrom bol percentuálny podiel pacientov, ktorí po 3 hodinách dosiahli buď MAP ≥ 75 mmHg alebo zvýšenie MAP o ≥ 10 mmHg bez zvýšenia dávky pri východiskovej liečbe vazopresorom. Primárny parameter dosiahlo 70 % pacientov randomizovaných do skupiny s liekom Giapreza v porovnaní s 23 % pacientov, ktorí boli v skupine dostávajúcej placebo; p < 0,0001 (účinok liečby 47 %). Účinok liečby bol konzistentný vo vysokorizikových podskupinách pacientov s nízkym východiskovým MAP alebo s vysokým skóre APACHE II, čo boli premenné stratifikácie (tabuľka 2). Tabuľka 2: Primárne parametre účinnosti: Odpoveď MAP v 3. hodine (populácia mITT a podskupiny) Podskupina Miera odpovede v skupines placebom Miera odpovede v skupines liekom Giapreza Všetci pacienti 37/158 pacientov 23 % 114/163 pacientov 70 % Východisková hodnota MAP < 65 mmHg 10/50 pacientov 20 % 28/52 pacientov 54 % Východisková hodnota APACHE II > 30 17/65 pacientov 26 % 38/58 pacientov 66 % mITT = modifikovaná populácia so zámerom liečby V skupine liečenej liekom Giapreza bol medián času do dosiahnutia parametra cieľového MAP 5 minút. Účinok na MAP sa udržal minimálne počas prvých troch hodín liečby. Stredná dávka lieku Giapreza bola 10 ng/kg/min po 30 minútach. Zo 114 pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 3. hodine, len 2 pacienti (1,8 %) dostali viac ako 80 ng/kg/min. Mortalita do 28. dňa bola v skupine s liekom Giapreza 46 % a v skupine s placebom bola 54 % (pomer rizika 0,78; 95 % interval spoľahlivosti 0,57 - 1,07). Účinok lieku Giapreza na morbiditu a mortalitu nebol v príslušných štúdiách stanovený. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Giapreza v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hypotenzie u detí, ktoré ostali hypotenzívne, aj napriek liečbe tekutinami a vazopresormi.