ENERZAIR BREEZHALER 114MCG/46MCG/136MCG Prášek k inhalaci v tvrdé tobolce

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, adrenergika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojité kombinace s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL12 Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek je kombinace indakaterolu, dlouhodobě působícího beta2-adrenergního agonisty (LABA), glykopyrronia, dlouhodobě působícího antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) a mometason-furoátu, inhalačního syntetického kortikosteroidu (ICS). Indakaterol Farmakologické účinky beta2-adrenoreceptorových agonistů, včetně indakaterolu, jsou alespoň zčásti přičitatelné zvýšeným hladinám cyklického 3’, 5’-adenosin monofosfátu (cyklický AMP), který způsobuje relaxaci bronchiální hladké svaloviny. Při inhalaci působí indakaterol lokálně v plicích jako bronchodilatátor.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Indakaterol je částečný agonista beta2-adrenergních receptorů u člověka účinkující v nanomolárním množství. V izolovaném lidském bronchu má indakaterol rychlý nástup a dlouhé trvání účinku. Ačkoli jsou beta2-adrenergní receptory predominantní v bronchiální hladké svalovině a beta1-adrenergní receptory jsou predominantní v lidském srdci, beta2-adrenergní receptory se vyskytují i v lidském srdci a představují 10-50 % celkového množství adrenergních receptorů. Glykopyrronium Glykopyrronium působí tak, že blokuje bronchokonstrikční působení acetylcholinu na hladké svalové buňky v dýchacích cestách, čímž dilatuje dýchací cesty. Glykopyrronium-bromid je antagonista muskarinového receptoru s vysokou afinitou. Ve studiích vazebné kompetice prokázal 4násobnou až 5násobnou selektivitu pro lidské receptory M3 a M1 nad lidským receptorem M2. Má rychlý nástup účinku, což bylo prokázáno pozorovanými kinetickými parametry receptorové asociace/disociace a nástupem účinku po inhalaci v klinických studiích. Dlouhé trvání účinku může být zčásti přisuzováno trvalým lékovým koncentracím v plicích, jak bylo reflektováno prodlouženým terminálním poločasem vylučování glykopyrronia po inhalaci inhalátorem na rozdíl od poločasu po intravenózním podání (viz bod 5.2 ). Mometason-furoát Mometason-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou pro glukokortikoidní receptory a lokálními protizánětlivými vlastnostmi. Mometason-furoát in vitro inhibuje uvolnění leukotrienů z leukocytů u alergických pacientů. Mometason-furoát v buněčné kultuře prokázal vysokou účinnost v inhibici syntézy a uvolnění IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je to také silný inhibitor produkce leukotrienů a produkce Th2 cytokinů IL-4 a IL-5 z lidských CD4+ T-buněk. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický profil odpovědi tohoto léčivého přípravku je charakterizován rychlým nástupem účinku do 5 minut po podání dávky a trvalým účinkem po dobu 24hodinového dávkovacího intervalu. Profil farmakodynamické odpovědi je dále charakterizován zvýšením průměrného vrcholu usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (FEV1) 172 ml po podání indakaterolu/glykopyrronia/mometason-furoátu 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně v porovnání se salmeterol/flutikasonem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně. V průběhu času nebyla pozorována žádná tachyfylaxe v přínosech pro plicní funkce po podání přípravku Enerzair Breezhaler. QTc interval Účinek tohoto léčivého přípravku na QTc interval ve studii s průběžným měřením QT (TQT) nebyl stanoven. U mometason-furoátu není známo, že by prodlužoval QTc interval. Klinická účinnost a bezpečnost Srovnání přípravku Enerzair Breezhaler s fixními kombinacemi LABA/ICS Bezpečnost a účinnost přípravku Enerzair Breezhaler u dospělých pacientů s přetrvávajícím astmatem byla posouzena v randomizované, dvojitě-zaslepené studii fáze III (IRIDIUM). Studie IRIDIUM byla 52týdenní studie hodnotící Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně (n=620) a 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně (n=619) v porovnání s indakaterolem/mometason-furoátem 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně (n=617) a 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně (n=618), v uvedeném pořadí. Třetí aktivní kontrolní rameno zahrnovalo pacienty léčené salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně (n=618). U všech pacientů bylo požadováno, aby měli příznaky astmatu (ACQ-7 skóre ≥1,5) a byli na udržovací terapii astmatu s užíváním kombinované terapie střední nebo vysoké dávky inhalačních syntetických kortikosteroidů (ICS) a LABA po dobu alespoň 3 měsíců před vstupem do studie. Průměrný věk byl 52,2 roků. Ve screeningu hlásilo 99,9 % pacientů exacerbaci v anamnéze v minulém roce. Při vstupu do studie byly nejčastěji hlášenými léky na astma střední dávka ICS v kombinaci s LABA (62,6 %) a vysoká dávka ICS v kombinaci s LABA (36,7 %). Primárním cílem studie bylo prokázat „superioritu“ buď přípravku Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/127,5 mikrogramů jednou denně nebo přípravku Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně nad indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně v podmínkách trough FEV1 v týdnu 26. Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal statisticky významná zlepšení v trough FEV1 v týdnu 26 v porovnání s indakaterol/mometason-furoátem v odpovídající dávce. Klinicky významná zlepšení plicních funkcí (změna trough FEV1 z výchozí hodnoty v týdnu 26, ranní a večerní vrcholové výdechové rychlosti) byla také pozorována v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně. Nálezy v týdnu 52 byly konzistentní s týdnem 26 (viz Tabulka 2). Všechny léčebné skupiny vykazovaly klinicky relevantní zlepšení od výchozích hodnot v ACQ-7 v týdnu 26, nicméně nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly mezi skupinami. Průměrná změna od výchozích hodnot v ACQ-7 v týdnu 26 (hlavní sekundární cíl) a v týdnu 52 byla okolo -1 pro všechny léčebné skupiny. Poměry respondérů v ACQ-7 (definované jako změna poklesu ve skóre ≥0,5) v různých časových bodech jsou popsány v Tabulce 2. Exacerbace byly sekundárním endpointem (nebyly součástí potvrzující testovací strategie). Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně prokázal snížení v ročním počtu exacerbací v porovnání se salmeterol/flutikason-propionátem 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně a indakaterol/mometason-furoátem 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně (viz Tabulka 2). Výsledky klinicky nejvíce významných závěrů jsou popsány v Tabulce 2. Tabulka 2 Výsledky primárních a sekundárních endpointů ve studii IRIDIUM v týdnech 26 a 52 Endpoint Časový cíl/Trvání Enerzair Breezhaler 1 vs IND/MF 2 Enerzair Breezhaler 1 vs SAL/FP 3 Plicní funkce 4Trough FEV1 Léčebný rozdíl P-hodnota (95% CI) Týden 26(primární endpoint) 65 ml<0,001(31, 99) 119 ml<0,001(85, 154) Týden 52 86 ml<0,001(51, 120) 145 ml<0,001(111, 180) Průměrný ranní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52* 18,7 l/min(13,4, 24,1) 34,8 l/min(29,5, 40,1) Průměrný večerní vrcholový výdechový průtok (PEF) Léčebný rozdíl(95% CI) Týden 52* 17,5 l/min(12,3, 22,8) 29,5 l/min(24,2, 34,7) Příznaky ACQ respondéři (procento pacientů dosahující minimálního klinicky významného rozdílu (MCID) od výchozího stavu s ACQ ≥0,5) Procento Týden 4 66 % vs 63 % 66 % vs 53 % Poměrné riziko (Odds ratio) (95% CI) 1,21(0,94, 1,54) 1,72(1,35, 2,20) Procento Týden 12 68 % vs 67 % 68 % vs 61 % Poměrné riziko (Odds ratio) (95% CI) 1,11(0,86, 1,42) 1,35(1,05, 1,73) Procento Týden 26 71 % vs 74 % 71 % vs 67 % Poměrné riziko(Odds ratio) (95% CI) 0,92(0,70, 1,20) 1,21(0,93, 1,57) Procento Týden 52 79 % vs 78 % 79 % vs 73 % Poměrné riziko (Odds ratio) (95% CI) 1,10(0,83, 1,47) 1,41(1,06, 1,86) Roční míra výskytu exacerbací astmatu Středně těžké nebo těžké exacerbace AR Týden 52 0,46 vs 0,54 0,46 vs 0,72 RR** (95% CI) Týden 52 0,85(0,68, 1,04) 0,64(0,52, 0,78) Těžké exacerbace AR Týden 52 0,26 vs 0,33 0,26 vs 0,45 RR** (95% CI) Týden 52 0,78(0,61, 1,00) 0,58(0,45, 0,73) * Průměrná hodnota trvání léčby.** RR <1,00 ve prospěch indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátu.1 Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně.2 IND/MF: indakaterol/mometason-furoát vysoká dávka: 125 mikrogramů/260 mikrogramů jednou denně. Mometason-furoát 136 mikrogramů v přípravku Enerzair Breezhaler je srovnatelný s mometason-furoátem 260 mikrogramů v indakaterol/mometason-furoátu.3 SAL/FP: salmeterol/flutikason-propionát vysoká dávka: 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně(obsahová dávka). 4 Trough FEV1: průměr dvou hodnot FEV1 měřený ve 23 hodin 15 minut a 23 hodin 45 minut po podánívečerní dávky.Primární endpoint (trough FEV1 v týdnu 26) a hlavní sekundární endpoint (ACQ-7 skóre v týdnu 26) byly součástí potvrzující testovací strategie, tudíž kontrolovaného velkého počtu. Všechny ostatní endpointy nebyly součástí potvrzující testovací strategie.RR = poměr míry výskytu (rate ratio), AR = roční míra výskytu (annualised rate) Srovnání přípravku Enerzair Breezhaler se současným otevřeným podáváním salmeterol/flutikasonu + tiotropia Randomizovaná, částečně zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná non-inferioritní studie (ARGON), srovnávající Enerzair Breezhaler 114 mikrogramů/46 mikrogramů/136 mikrogramů jednou denně (N=476) a 114 mikrogramů/46 mikrogramů/68 mikrogramů jednou denně (N=474) se současným podáváním salmeterol/flutikason-propionátu 50 mikrogramů/500 mikrogramů dvakrát denně + tiotropia 5 mikrogramů jednou denně (N=475) byla prováděna po dobu 24 týdnů léčby. Enerzair Breezhaler prokázal non-inferioritu vůči salmeterol/flutikasonu + tiotropiu pro primární cílový ukazatel (změna z výchozí hodnoty v dotazníku Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ-S]), u dříve symptomatických pacientů léčených ICS a LABA s rozdílem 0,073 (jednostranná nižší 97,5% mez spolehlivosti [CL]: -0,027). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s indakaterol/glykopyrronium/mometason-furoátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s astmatem (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).