Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká
v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácie s kortikosteroidmi. ATC kód: R03AL12
Mechanizmus účinku
Tento liek je kombináciou indakaterolu, dlhodobo pôsobiaceho beta2-adrenergného agonistu (LABA), glykopyrónia, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov (LAMA), a mometazón-furoátu, inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS).
Indakaterol
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať zvýšeným koncentráciám cyklického 3’, 5’-adenozínmonofosfátu (cyklického AMP), ktoré vyvolávajú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek.
Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudského beta2-adrenergného receptoru účinkujúci v nanomolárnom množstve. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhodobý účinok.
Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov.
Glykopyrónium
Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyrónium-bromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Vykazoval 4- až 5-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 a M1 v porovnaní s ľudským receptorom M2 v štúdiách väzbovej kompetície. Má rýchly nástup účinku, ako v klinických štúdiách preukázali pozorované parametre kinetiky asociácie/disociácie s receptorom a nástup účinku po inhalácii. Dlhé trvanie účinku možno čiastočne pripísať pretrvávajúcim koncentráciám liečiva v pľúcach, ako ukazuje predĺžený terminálny polčas eliminácie glykopyrónia po inhalácii pomocou inhalátora oproti polčasu po intravenóznom podaní (pozri časť
5.2
).
Mometazón-furoát
Mometazón-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a s lokálnymi protizápalovými vlastnosťami. Mometazón-furoát in vitro inhibuje uvoľňovanie leukotriénov z leukocytov alergických pacientov. V bunkovej kultúre mometazón-furoát preukázal vysokú účinnosť pri inhibícii syntézy a uvoľňovania IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je tiež účinným inhibítorom tvorby leukotriénov a tvorby Th2 cytokínov IL-4 a IL-5 z ľudských CD4+ T-buniek.
Farmakodynamické účinky
Pre profil farmakodynamickej odpovede na tento liek je charakteristický rýchly nástup účinku
do 5 minút po podaní a pretrvávanie účinku počas celého 24-hodinového intervalu medzi podaniami.
Pre profil farmakodynamickej odpovede je ďalej charakteristický zvýšený priemerný najvyšší úsilný výdychový objem v prvej sekunde (FEV1), a to 172 ml po indakaterole/glykopyróniu/mometazón
-
furoáte 114 μg/46 μg/136 μg raz denne, v porovnaní so salmeterolom/flutikazónom 50 μg/500 μg dvakrát denne.
Nepozorovala sa tachyfylaxia prínosu lieku Enerzair Breezhaler pre pľúcne funkcie v priebehu času.
Interval QTc
Účinok tohto lieku na interval QTc sa nevyhodnotil v detailnej štúdii QT (TQT). Nie je známe, že by
mometazón-furoát predlžoval QTc. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Porovnanie lieku Enerzair Breezhaler s fixnými kombináciami LABA/ICS
Bezpečnosť a účinnosť lieku Enerzair Breezhaler u dospelých pacientov s pretrvávajúcou astmou sa vyhodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III (IRIDIUM). Štúdia IRIDIUM bola 52 týždňov trvajúca štúdia, v ktorej sa vyhodnotilo podávanie lieku Enerzair Breezhaler
114 μg/46 μg/68 μg raz denne (N=620) a 114 μg/46 μg/136 μg raz denne (N=619) v porovnaní
s indakaterolom/mometazón-furoátom 125 μg/127,5 μg raz denne (N=617) a 125 μg/260 μg raz denne (N=618). V tretej skupine aktívnej kontroly boli účastníci liečení salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne (N=618). Všetci účastníci museli mať symptómy astmy (skóre ACQ-7
≥1,5) a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu kombináciu strednej alebo vysokej dávky inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS) a LABA počas najmenej 3 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerný vek bol 52,2 rokov. Pri skríningu hlásilo 99,9 % pacientov výskyt exacerbácie počas predchádzajúceho roka. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi na astmu stredné dávky ICS v kombinácii s LABA (62,6 %) a vysoké dávky ICS v kombinácii s LABA
(36,7 %).
Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu buď lieku Enerzair Breezhaler
114 μg/46 μg/68 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazón-furoátu 125 μg/127,5 μg raz denne, alebo lieku Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazón-
furoátu 125 μg/260 μg raz denne na základe najnižšej hodnoty FEV
1
po 26. týždni.
Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne po 26. týždni preukázal štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV1 v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou indakaterolu/mometazón
-
furoátu. Klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (zmena najnižšieho FEV1 po 26. týždni oproti východiskovej hodnote, ranný a večerný vrcholový výdychový prietok) sa tiež pozorovalo v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne. Nálezy po 52. týždni a
26. týždni sa zhodovali (pozri tabuľku 2).
Vo všetkých skupinách liečby sa po 26. týždni zistili klinicky významné zlepšenia ACQ-7 oproti východiskovým hodnotám, avšak medzi skupinami sa nepozorovali štatisticky významné rozdiely. Priemerná zmena ACQ-7 po 26. týždni oproti východiskovej hodnote (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) a po 52. týždni bola približne -1 vo všetkých skupinách liečby. Podiely pacientov
s odpoveďou pri ACQ-7 (definované ako zníženie skóre ≥0,5) v rôznom čase sú uvedené v tabuľke 2.
Exacerbácie boli sekundárny koncový ukazovateľ (nie súčasť stratégie testovania na potvrdenie výsledku). Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne preukázal pokles ročného výskytu exacerbácií v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne a indakaterolom/mometazón-furoátom 125 μg/260 μg raz denne (pozri tabuľku 2).
Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii IRIDIUM
v 26. a 52. týždni
Koncový ukazovateľ
Čas/Trvanie
Enerzair Breezhaler
1
oproti IND/MF
2
Enerzair Breezhaler
1
oproti SAL/FP
3
Pľúcne funkcie
4Najnižší FEV1
Rozdiel medziliečbami p-hodnota (95% IS)
26. týždeň (primárny koncovýukazovateľ)
65 ml<0,001(31, 99)
119 ml<0,001(85, 154)
52. týždeň
86 ml<0,001(51, 120)
145 ml<0,001(111, 180)
Priemerný ranný vrcholový výdychový prietok (PEF)
Rozdiel medziliečbami(95% IS)
52. týždeň*
18,7 l/min(13,4; 24,1)
34,8 l7/min(29,5; 40,1)
Priemerný večerný vrcholový výdychový prietok (PEF)
Rozdiel medzi liečbami (95% IS)
52. týždeň*
17,5 l/min(12,3; 22,8)
29,5 l/min(24,2; 34,7)
Symptómy
Pacienti s odpoveďou pri ACQ (percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol oproti východiskovejhodnote minimálny klinicky významný rozdiel (MCID) ACQ ≥0,5)
Percentuálny podiel
4. týždeň
66 % oproti 63 %
66 % oproti 53 %
Pomerpravdepodobností (95% IS)
1,21(0,94; 1,54)
1,72(1,35; 2,20)
Percentuálny podiel
12. týždeň
68 % oproti 67 %
68 % oproti 61 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)
1,11(0,86; 1,42)
1,35(1,05; 1,73)
Percentuálny podiel
26. týždeň
71 % oproti 74 %
71 % oproti 67 %
Pomer pravdepodobností (95% IS)
0,92(0,70; 1,20)
1,21(0,93; 1,57)
Percentuálny podiel
52. týždeň
79 % oproti 78 %
79 % oproti 73 %
Pomer pravdepodobností(95% IS)
1,10(0,83; 1,47)
1,41(1,06; 1,86)
Ročný výskyt exacerbácií astmy
Stredne závažné alebo závažné exacerbácie
AR
52. týždeň
0,46 oproti 0,54
0,46 oproti 0,72
RR** (95% IS)
52. týždeň
0,85(0,68; 1,04)
0,64(0,52; 0,78)
Závažné exacerbácie
AR
52. týždeň
0,26 oproti 0,33
0,26 oproti 0,45
RR** (95% IS)
52. týždeň
0,78(0,61; 1,00)
0,58(0,45; 0,73)
* Priemerná hodnota počas trvania liečby.** RR <1,00 zvýhodňuje indakaterol/glykopyrónium/mometazón-furoát.1 Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne.
2
IND/MF: indakaterol/mometazón-furoát vysoká dávka: 125 μg/260 μg raz denne.Mometazón-furoát 136 μg v lieku Enerzair Breezhaler je porovnateľný s mometazón-furoátom 260 μgv indakaterole/mometazón-furoáte.3 SAL/FP: salmeterol/flutikazónpropionát vysoká dávka: 50 μg/500 μg dvakrát denne (jednotková dávka).
4
Najnižší FEV1: priemer dvoch hodnôt FEV1 meraných 23 hodín 15 minút a 23 hodín 45 minút po večernej dávke.Primárny koncový ukazovateľ (najnižší FEV1 po 26. týždni) a kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ (skóre ACQ-7 po 26. týždni) boli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku, a preto boli kontrolované na multiplicitu. Všetky ďalšie koncové ukazovatele neboli súčasťou stratégie testovania na potvrdenie výsledku.RR = pomer výskytu, AR = ročný výskyt
Porovnanie lieku Enerzair Breezhaler so súbežným otvoreným podávaním salmeterolu/flutikazónu + tiotropium
Vykonala sa randomizovaná, čiastočne zaslepená, aktívnou liečbou kontrolovaná štúdia non-inferiority (ARGON) porovnávajúca Enerzair Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne (N=476) a 114 μg/46 μg/68 μg raz denne (N=474) so súbežným podávaním salmeterolu/flutikazónpropionátu 50 μg/500 μg dvakrát denne + tiotropium 5 μg raz denne (N=475) počas 24 týždňov liečby.
Enerzair Breezhaler preukázal non-inferioritu voči salmeterolu/flutikazónu + tiotropium ako primárny koncový ukazovateľ (zmena oproti východiskovej hodnote pre dotazník kvality života s astmou [Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ-S]) u predtým symptomatických pacientov na liečbe ICS a LABA s rozdielom 0,073 (jednostranne nižší 97,5% limit spoľahlivosti [CL]: -0,027).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s indakaterolom/glykopyróniom/mometazón-furoátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre astmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Zhoršenie ochorenia
Tento liek sa nemá používať na liečbu symptómov akútnej astmy, vrátane akútnych epizód bronchospazmu, ktoré si vyžadujú krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Častejšie používanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie symptómov svedčí o zhoršení kontroly ochorenia a pacienti majú byť vyšetrení lekárom.
Pacienti nesmú ukončiť liečbu bez dohľadu lekára, keďže symptómy sa po ukončení môžu vrátiť. Liečbu týmto liekom sa neodporúča náhle prerušiť. Ak sa pacienti nazdávajú, že liečba je neúčinná,
majú pokračovať v liečbe, ale musia vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie uvoľňovacích
bronchodilatancií naznačuje zhoršenie základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle a postupujúce zhoršovanie symptómov astmy je potenciálne ohrozujúce život a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu.
Precitlivenosť
Okamžité reakcie z precitlivenosti sa pozorovali po podaní tohto lieku. Ak sa vyskytnú prejavy poukazujúce na alergické reakcie, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, edému jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožný exantém, liečba sa má ihneď prerušiť a má sa začať alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Tak ako aj iné druhy inhalačnej liečby, podanie tohto lieku môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. V prípade jeho výskytu sa má podávanie okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.
Kardiovaskulárne účinky
Tak ako iné lieky obsahujúce beta2-adrenergné agonisty, tento liek môže u niektorých pacientov vyvolať klinicky významný kardiovaskulárny účinok, vyhodnotený na základe zvýšenej srdcovej frekvencie, zvýšeného krvného tlaku a/alebo symptómov. Ak sa vyskytnú takéto účinky, môže byť potrebné liečbu ukončiť.
Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s kardiovaskulárnymi poruchami (ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia), epilepsiou alebo tyreotoxikózou, a
u pacientov s neobvyklou odpoveďou na beta2-adrenergné agonisty.
Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, infarktom myokardu v anamnéze za posledných 12 mesiacov, zlyhávaním ľavej komory triedy III/IV podľa New York Heart Association (NYHA), arytmiou, nekontrolovanou hypertenziou, cerebrovaskulárnym ochorením alebo syndrómom dlhého QT v anamnéze, ako aj pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc, boli vylúčení zo štúdií v programe klinického vývoja indakaterolu/glykopyrónia/mometazón-furoátu. Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u týchto populácií sa preto považujú za neznáme.
Zatiaľ čo pri beta2-adrenergných agonistoch bol hlásený výskyt elektrokardiografických (EKG) zmien, napr. sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QT a depresia segmentu ST, klinická významnosť týchto pozorovaní nie je známa.
Dlhodobo pôsobiace beta2-adrenergné agonisty (LABA) alebo lieky obsahujúce kombináciu s LABA ako je Enerzair Breezhaler sa preto majú používať opatrne u pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QT alebo ktorí sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi interval QT.
Hypokaliémia pri beta-agonistoch
U niektorých pacientov môžu beta2-adrenergné agonisty spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pokles draslíka v sére je obyčajne prechodný a nevyžaduje suplementáciu. U pacientov so závažnou astmou môže hypoxia a súbežná liečba potenciovať hypokaliémiu, čo môže zvýšiť náchylnosť na srdcové arytmie (pozri časť
4.5
).
Klinicky významná hypokaliémia sa nepozorovala v klinických štúdiách
indakaterolu/glykopyrónia/mometazón-furoátu pri odporúčanej terapeutickej dávke. Hyperglykémia
Inhalácia vysokých dávok beta2-adrenergných agonistov a kortikosteroidov môže viesť k zvýšeniam glukózy v plazme. Na začiatku liečby sa má u pacientov s diabetom dôslednejšie sledovať glukóza v plazme.
Tento liek sa neskúmal u pacientov s diabetom mellitus typu I alebo s nekontrolovaným diabetom mellitus typu II.
Anticholínergný účinok súvisiaci s glykopyróniom
Tak ako iné lieky s anticholínergným účinkom, tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom alebo retenciou moču.
Pacientov je potrebné poučiť o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom, ako aj
o tom, že majú ukončiť liečbu a ihneď sa spojiť so svojím lekárom, ak sa u nich vyskytne ktorýkoľvek
z týchto prejavov alebo príznakov.
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min/1,73 m
2
), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu, treba postupovať opatrne (pozri časti
4.2
a
5.2
).
Prevencia orofaryngálnych infekcií
Na zníženie rizika orofaryngálnej kandidovej infekcie je potrebné pacientov poučiť, aby si po inhalácii predpísanej dávky vypláchli ústa alebo vykloktali vodou bez prehĺtania alebo vyčistili zuby.
Systémové účinky kortikosteroidov
Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobo predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch a môže sa líšiť u individuálnych pacientov a pri rôznych kortikosteroidových liekoch.
Možné systémové účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, katarakty, glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí). Je preto dôležité, aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu titrovala na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržiava účinná kontrola astmy.
Pri systémovom a lokálnom (vrátane intranazálneho, inhalačného a intraokulárneho) používaní kortikosteroidu môže byť nahlásená porucha zraku. U pacientov s príznakmi ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy zraku sa má zvážiť doporučenie k očnému lekárovi za účelom vyhodnotiť možné príčiny porúch zraku, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé choroby, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.
Tento liek sa má podávať opatrne pacientom s tuberkulózou pľúc alebo pacientom s chronickými
alebo neliečenými infekciami.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
PillsCard reference image