EPIDYOLEX 100MG/ML Perorální roztok

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX24 Mechanismus účinku Přesný mechanismus, pomocí kterého kanabidiol uplatňuje své antikonvulzivní účinky u člověka, není znám.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kanabidiol nevykazuje antikonvulzivní účinek prostřednictvím kanabinoidních receptorů. Kanabidiol snižuje hyperexcitabilitu neuronů modulací intracelulárního vápníku prostřednictvím kanálů receptoru spřaženého s G-proteinem 55 (GPR55) a vaniloidního receptoru 1 (TRPV-1) i modulací signalizace zprostředkované adenosinem prostřednictvím inhibice buněčného vychytávání adenosinu pomocí rovnovážného nukleosidového transportéru 1 (ENT-1). Farmakodynamické účinky U pacientů existuje potenciální aditivní antikonvulzivní účinek vzhledem k obousměrné farmakokinetické interakci mezi kanabidiolem a klobazamem, která vede ke zvýšení cirkulujících hladin jejich příslušných aktivních metabolitů, 7-OH-CBD (přibližně 1,5násobek) a N-CLB (přibližně 3násobek) (viz body 4.5 , 5.1 a 5.2 ). Klinická účinnost Adjuvantní léčba u pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem (LGS) byla hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami (GWPCARE3 a GWPCARE4). Každá ze studií sestávala ze 4týdenního základního období, 2týdenního období titrace a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk studijní populace byl 15 let a 94 % populace užívalo v průběhu klinické studie 2 nebo více současně podávaných antiepileptik (concomitant AED, cAED). Nejčastěji užívanými cAED (> 25 % pacientů) v obou studiích byly valproát, klobazam, lamotrigin, levetiracetam a rufinamid. Přibližně 50 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří klobazam neužívali, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena. Primárním cílovým parametrem byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů s pádem během 28 dní léčebného období ve skupině užívající kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty s pádem byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty, které vedly nebo mohly vést k pádu nebo zranění. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem, procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě a posouzení změny dle škály S/CGIC (Subject/Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě. Analýzy podskupin byly provedeny u více faktorů, včetně cAED. Výsledky analýzy podskupin pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost. V tabulce 4 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů s pádem a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených současně klobazamem. Tabulka 4: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza podskupin ve studiích LGS Celkem n Podskupina s klobazamem n ZÁCHVATY S PÁDEM ZA 28 DNŮ Procentuální snížení oproti výchozímu stavu a GWPCARE3 placebo 17,2 % 76 22,7 % 37 10 mg/kg/den 37,2 % 73 45,6 % 37 20 mg/kg/den 41,9 % 76 64,3 % 36 GWPCARE4 placebo 21,8 % 85 30,7 % 42 20 mg/kg/den 43,9 % 86 62,4 % 42 Rozdíl nebo procentuální snížení ve srovnání s placebem (95% CI), p-hodnota b GWPCARE3 10 mg/kg/den 19,2 29,6 % (7,7, 31,2) (2,4 %, 49,2 %) p = 0,0016 p = 0,0355 c 20 mg/kg/den 21,6 53,8 % (6,7, 34,8) (35,7 %, 66,8 %) p = 0,0047 p < 0,0001 c GWPCARE4 20 mg/kg/den 17,2 45,7 % (4,1, 30,3) (27,0 %, 59,6 %) p = 0,0135 p < 0,0001 c ≥ 50% SNÍŽENÍ POČTU ZÁCHVATŮ S PÁDEM (ANALÝZA PACIENTŮ S ODPOVĚDÍ) Procento pacientů s ≥ 50% odpovědí, p-hodnota d GWPCARE3 placebo 14,5 % 76 21,6 % 37 10 mg/kg/den 35,6 % 73 40,5 % 37 p = 0,0030 p = 0,0584 c 20 mg/kg/den 39,5 % 76 55,6 % 36 p = 0,0006 p = 0,0021 c GWPCARE4 placebo 23,5 % 85 28,6 % 42 20 mg/kg/den 44,2 % 86 54,8 % 42 p = 0,0043 p = 0,0140 c CI = 95% interval spolehlivosti a Údaje pro celkovou populaci jsou uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu stavu. Údaje pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy. b Celkové údaje jsou uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje z podskupin s klobazamem a bez klobazamu jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy. c Nominální p-hodnota. d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnoty pro podskupinu s klobazamem vycházejí z logistické regresní analýzy. Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75% a většímu snížení četnosti záchvatů s pádem během léčebného období v každém z klinických hodnocení (11 % u pacientů užívajících 10 mg/kg/den kanabidiolu, 31 % až 36 % u pacientů užívajících 20 mg/kg/den kanabidiolu, 3 % až 7 % u pacientů užívajících placebo). V každém z klinických hodnocení se u pacientů užívajících kanabidiol projevil větší medián procentuálního snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem (53 % pro dávku 10 mg/kg/den, 64 % až 66 % pro dávku 20 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu s placebem; p = 0,0025 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den oproti placebu). Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály GIC (Global Impression of Change) při poslední návštěvě, byla hlášena pečovateli a pacienty u obou dávek kanabidiolu (76 % při dávce 10 mg/kg/den, 80 % pro každou skupinu s dávkou 20 mg/kg/den, 31 % až 46 % u placeba; p = 0,0005 pro dávku 10 mg/kg/den a p < 0,0001 a 0,0003 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu dní bez záchvatů s pádem během období léčby, což odpovídá 3,3 dne za 28 dnů (10 mg/kg/den) a 5,5 až 7,6 dne za 28 dní (20 mg/kg/den). Adjuvantní léčba u pacientů se syndromem Dravetové Účinnost kanabidiolu v adjuvantní léčbě záchvatů spojených se syndromem Dravetové (DS) byla hodnocena ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích s paralelními skupinami (GWPCARE2 a GWPCARE1). Každá ze studií sestávala ze 4týdenního základního období, 2týdenního titračního období a 12týdenního udržovacího období. Průměrný věk studované populace byl 9 let a 94 % populace užívalo v průběhu studie 2 nebo více cAED. Nejčastěji užívanými cAED (> 25 % pacientů) v obou studiích byly valproát, klobazam, stiripentol a levetiracetam. Přibližně 65 % pacientů užívalo současně klobazam. Většina pacientů, kteří neužívali klobazam, užívala klobazam v minulosti a následně jim tato léčba byla vysazena. Primárním cílovým parametrem byla změna v četnosti záchvatů během léčebného období (od 1. dne do konce posuzovaného období) oproti výchozí hodnotě (GWPCARE2) a průměrná procentuální změna oproti výchozí hodnotě v četnosti záchvatů během 28 dní léčebného období (GWPCARE1) ve skupinách užívajících kanabidiol oproti skupině užívající placebo. Záchvaty byly definovány jako atonické, tonické nebo tonicko-klonické záchvaty. Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie GWPCARE2 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů, změna celkové četnosti záchvatů a posouzení změny dle škály CGIC (Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem studie GWPCARE1 byly podíl pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů. Analýza podskupin byla provedena u více faktorů, včetně cAED. Výsledky analýzy podskupin pacientů léčených klobazamem ve srovnání s pacienty léčenými bez klobazamu naznačily, že v současnosti existuje reziduální statistická nejistota týkající se léčebného účinku kanabidiolu u pacientů neužívajících klobazam. U této populace nebyla stanovena účinnost. V tabulce 5 jsou shrnuty primární cílové parametry procentuálního snížení počtu záchvatů oproti výchozímu stavu a klíčový sekundární parametr podílu pacientů s nejméně 50% snížením četnosti záchvatů a také výsledky analýzy podskupin pro tyto sledované parametry u pacientů léčených současně klobazamem. Tabulka 5: Primární a klíčové sekundární parametry u pacientů s ≥ 50% odpovědí a analýza podskupin ve studiích DS Celkem n Podskupina s klobazamem n KONVULZIVNÍ ZÁCHVATY ZA 28 DNŮ Procentuální snížení od výchozího stavu a GWPCARE2 placebo 26,9 % 65 37,6 % 41 10 mg/kg/den 48,7 % 66 60,9 % 45 20 mg/kg/den 45,7 % 67 56,8 % 40 GWPCARE1 placebo 13,3 % 59 18,9 % 38 20 mg/kg/den 38,9 % 61 53,6 % 40 Rozdíl nebo procentuální snížení ve srovnání s placebem (95% CI), p-hodnota b GWPCARE2 10 mg/kg/den 29,8 % 37,4 % (8,4 %, 46,2 %) (13,9 %, 54,5 %) p = 0,0095 p = 0,0042 c 20 mg/kg/den 25,7 % 30,8 % (2,9 %, 43,2 %) (3,6 %, 50,4 %) p = 0,0299 p = 0,0297 c GWPCARE1 20 mg/kg/den 22,8 42,8 % (5,4, 41,1) (17,4 %, 60,4 %) p = 0,0123 p = 0,0032 c ≥ 50% SNÍŽENÍ POČTU KONVULZIVNÍCH ZÁCHVATŮ (ANALÝZA PACIENTŮS ODPOVĚDÍ) Procento pacientů s ≥ 50% odpovědí, p-hodnota d GWPCARE2 placebo 26,2 % 65 36,6 % 41 10 mg/kg/den 43,9 % 66 55,6 % 45 p = 0,0332 p = 0,0623 c 20 mg/kg/den 49,3 % 67 62,5 % 40 p = 0,0069 p = 0,0130 c GWPCARE1 placebo 27,1 % 59 23,7 % 38 20 mg/kg/den 42,6 % 61 47,5 % 40 p = 0,0784 p = 0,0382 c CI = 95% interval spolehlivosti a Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako medián procentuálního snížení oproti výchozímu stavu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou uvedeny jako procentuální snížení oproti výchozímu stavu odhadované z negativní binomické regresní analýzy. b Pro studii GWPCARE1 jsou celkové údaje uvedeny jako odhadovaný rozdíl mediánu a p-hodnota z dvouvýběrového Wilcoxonova testu. Údaje pro studii GWPCARE2 a pro podskupinu s klobazamem jsou odhadovány z negativní binomické regresní analýzy. c Nominální p-hodnota. d Celková p-hodnota vychází z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu; nominální p-hodnota pro podskupinu s klobazamem vychází z logistické regresní analýzy. Dodatečné sekundární sledované parametry u podskupiny pacientů léčených současně klobazamem Kanabidiol byl spojován se zvýšením procenta subjektů, u nichž došlo k 75% a většímu snížení četnosti záchvatů během léčebného období v každém z klinických hodnocení (36 % u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 10 mg/kg/den, 25 % pro každou skupinu užívající kanabidiol v dávce 20 mg/kg/den, 10 % až 13 % pro placebo). Ve všech klinických hodnoceních se u pacientů užívajících kanabidiol projevilo větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů ve srovnání s placebem (66 % pro dávku 10 mg/kg/den, 54 % až 58 % pro dávku 20 mg/kg/den, 27 % až 41 % pro placebo; p = 0,0003 pro dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0341 a 0,0211 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Větší zlepšení celkového stavu, posuzováno dle škály GIC (Global Impression of Change) při poslední návštěvě, byla hlášena pečovateli a pacienty u obou dávek kanabidiolu (73 % při dávce 10 mg/kg/den, 62 % až 77 % při dávce 20 mg/kg/den, 30 % až 41 % u placeba; p = 0,0009 pro dávku 10 mg/kg/den a p = 0,0018 a 0,0136 pro dávku 20 mg/kg/den oproti placebu). Ve srovnání s placebem byl v každém klinickém hodnocení kanabidiol spojován se zvýšením počtu dní bez záchvatů během období léčby; což odpovídá 2,7 dne za 28 dnů (10 mg/kg/den) a 1,3 až 2,2 dne za 28 dnů (20 mg/kg/den). Dospělá populace Populace s DS ve studiích GWPCARE2 a GWPCARE1 představovala převážně pediatrické pacienty a zahrnovala pouze 5 dospělých pacientů ve věku 18 let (1,6 %), proto u dospělé populace s DS bylo získáno pouze omezené množství údajů o účinnosti a bezpečnosti. Odpověď na dávku Vzhledem k tomu, že ve studiích hodnotících LGS a DS nebyla v dávkách od 10 mg/kg/den do 20 mg/kg/den pozorována konzistentní odpověď na dávku, má být kanabidiol zpočátku titrován na doporučenou udržovací dávku 10 mg/kg/den (viz bod 4.2 ). U jednotlivých pacientů lze na základě poměru přínosů a rizik zvážit titraci do maximální dávky 20 mg/kg/den (viz bod 4.2 ). Data z otevřených studií V obou randomizovaných studiích LGS bylo 99,5 % (n = 366) pacientů, kteří dokončili studie, zařazeno do dlouhodobého otevřeného prodloužení studie (OLE) (GWPCARE5). V podskupině pacientů s LGS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů (n = 168) byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 71 % během 1. až 12. týdne (n = 168), což zůstalo zachováno až do 37. až 48. týdne s mediánem procentuálního snížení četnosti záchvatů s pádem oproti výchozímu stavu 62 %. V obou randomizovaných studiích DS bylo 97,7 % (n = 315) pacientů, kteří dokončili studie, zařazeno do studie GWPCARE5. V podskupině pacientů s DS léčených současně klobazamem po dobu 37 až 48 týdnů (n = 148) byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 64 % během 1. až 12. týdne (n = 148), což zůstalo zachováno až do 37. až 48. týdne s mediánem procentuálního snížení četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu 58 %. Adjuvantní léčba u pacientů s komplexem tuberózní sklerózy (TSC) Účinnost kanabidiolu (v dávce 25 a 50 mg/kg/den) v adjuvantní léčbě záchvatů spojených s TSC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (GWPCARE6). Studie sestávala ze 4týdenního výchozího období, 4týdenního období titrace a 12týdenního udržovacího období (16týdenní období léčby a období primárního hodnocení). Průměrný věk studované populace byl 14 let a všichni pacienti kromě jednoho užívali během studie jeden nebo více cAED. Nejčastěji používanými cAED (> 25 % pacientů) byly valproát (45 %), vigabatrin (33 %), levetiracetam (29 %) a klobazam (27 %). Primárním cílovým parametrem byla změna počtu záchvatů souvisejících s TSC během období léčby (udržovací a titrační) ve srovnání s výchozí hodnotou u skupiny užívající kanabidiol ve srovnání s placebem. Záchvaty spojené s TSC byly definovány jako fokální motorické záchvaty bez poruchy vědomí nebo uvědomění, fokální záchvaty s poruchou vědomí nebo uvědomění a fokální záchvaty, které se vyvinuly v bilaterální generalizované konvulzivní záchvaty a generalizované záchvaty (tonicko-klonické, tonické, klonické nebo atonické). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC a S/CGIC (Subject/Caregiver Global Impression of Change) při poslední návštěvě a procentuální změna celkové četnosti záchvatů oproti výchozí hodnotě. Bylo prokázáno, že kanabidiol v dávce 50 mg/kg/den má podobnou úroveň snížení záchvatů jako při dávce 25 mg/kg/den. Tato dávka však byla spojena se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 25 mg/kg/den, a proto je maximální doporučená dávka 25 mg/kg/den. Tabulka 6 shrnuje primární cílový parametr procentuálního snížení záchvatů souvisejících s TSC oproti výchozí hodnotě a klíčové sekundární měřítko podílu pacientů s alespoň 50% snížením četnosti záchvatů souvisejících s TSC pro maximální doporučenou dávku 25 mg/kg/den. Tabulka 6: Primární a klíčové sekundární hodnoty výsledků ≥ 50 % respondérů ve studii TSC (celková populace pacientů) Studie GWPCARE6 Kanabidiol 25 mg/kg/den(n = 75) Placebo(n = 76) Primární cílový parametr – procentuální snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC a Záchvaty spojené s TSC % snížení oproti výchozímu stavu 48,6 % 26,5 % Procentuální snížení ve srovnání s placebem 30,1 % 95% CI 13,9 %, 43,3 % p-hodnota 0,0009 Klíčový sekundární cílový parametr – ≥ 50% SNÍŽENÍ záchvatů souvisejících s TSC (ANALÝZA PACIENTŮ S ODPOVĚDÍ) Procento pacientů se snížením 36 % 22,4 % o ≥ 50 % p-hodnota b 0,0692 CI = 95% interval spolehlivosti a Data pro studii GWPCARE6 jsou prezentována jako procentuální snížení oproti výchozí hodnotě odhadnuté z negativní binomické regresní analýzy b Celková p-hodnota je založena na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu Analýzy podskupin s léčbou nebo bez léčby klobazamem Ve studii GWPCARE6 užívalo souběžně klobazam 22,7 % pacientů s TSC ve skupině s dávkou 25 mg/kg/den a 32,9 % ve skupině s placebem. Výsledky analýzy podskupin léčených klobazamem ukázaly aditivní antikonvulzivní účinky kanabidiolu v přítomnosti klobazamu. Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených současně klobazamem u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 61,1% snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 27,1% snížením ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 46,6% snížením (nominální p-hodnota = 0,0025) záchvatů souvisejících s TSC (95% CI: 20,0 %, 64,4 %). Na základě negativní binomické regresní analýzy došlo v podskupině pacientů léčených bez současného užívání klobazamu u pacientů užívajících kanabidiol v dávce 25 mg/kg/den k 44,4% snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC ve srovnání s 26,2% snížením záchvatů ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem bylo užívání kanabidiolu spojeno s 24,7% snížením (nominální p-hodnota = 0,0242) záchvatů souvisejících s TSC (95% CI: 3,7 %, 41,1 %). Další sekundární hodnoty výsledků výzkumu kanabidiolu v dávce 25 mg/kg/den (celková populace pacientů) Kanabidiol byl spojen se zvýšením procenta pacientů (16,0 %), u nichž došlo k 75% nebo většímu snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC během období léčby ve srovnání se skupinou s placebem (0 %). Pacienti užívající kanabidiol zaznamenali větší procentuální snížení celkového počtu záchvatů (48,1 %) ve srovnání s placebem (26,9 %). Pečovatelé a pacienti hlásili při poslední návštěvě skóre GIC (Global Impression of Change). Ve skupině s kanabidiolem došlo u 68,6 % pacientů ke zlepšení ve srovnání s 39,5 % pacientů ve skupině s placebem. Ve srovnání s placebem byl kanabidiol spojen se zvýšením počtu dní bez záchvatů souvisejících s TSC během období léčby, což odpovídá 2,82 dne za 28 dní. Účinek kanabidiolu na infantilní/epileptické spasmy spojené s TSC nebyl plně hodnocen. Údaje z otevřené studie Z 201 pacientů, kteří dokončili studii GWPCARE6, bylo do studie OLE zařazeno 99,0 % (199 pacientů). Medián modální dávky byl 25 mg/kg/den a medián období léčby 90 týdnů (rozmezí: 2,6 až 209 týdnů). Ve studii OLE byl medián procentuálního snížení četnosti záchvatů souvisejících s TSC od výchozí hodnoty 54 % během 1. až 12. týdne (n = 199), přičemž tato hodnota přetrvávala do 85. až 96. týdne (n = 98), a medián procentuálního snížení oproti výchozí hodnotě četnosti záchvatů byl na hodnotě 75 %. Zneužívání V jedné studii potenciálu zneužívání u člověka vyvolalo akutní podání kanabidiolu dospělým rekreačním uživatelům drog bez závislosti v terapeutických a supraterapeutických dávkách malé reakce na pozitivní subjektivní kritéria, jako je obliba léku a opětovné užití léku. Ve srovnání s dronabinolem (syntetickým THC) a alprazolamem je potenciál zneužívání kanabidiolu nízký. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kanabidiolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě záchvatů spojených s LGS, DS a TSC (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Studie GWPCARE6 prováděná u pacientů s TSC zahrnovala 8 dětí ve věku od 1 do 2 let ve všech léčebných skupinách. Ačkoli jsou údaje omezené, pozorovaný léčebný účinek a snášenlivost byly podobné jako u pacientů ve věku od 2 let, účinnost, bezpečnost a farmakokinetika u dětí < 2 let však nebyly stanoveny (viz bod 4.2 ).