⚠️ Upozornění
Tento přípravek je určen pouze k vnějšímu použití a nesmí být tudíž polykán. Neaplikujte na poškozenou kůži.
Léčbě postmenopauzálních symptomů hormonální substituční léčbou (HRT) má být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba pečlivě zhodnotit přínosy a rizika léčby nejméně jedenkrát za rok a hormonální substituční léčba pak může pokračovat jen tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.
Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí HRT jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.
Lékařské vyšetření a kontrolní vyšetření:
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů, kontraindikací a upozornění pro použití HRT. Doporučují se pravidelné prohlídky během léčby, jejichž četnost a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsou mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření, např. mamografie, mají být prováděna v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby pacientek.
Stavy vyžadující dohled:
Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Estradiol Besins vyskytnou opakovaně nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza;
Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže);
Rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních nádorů (např. dědičná zátěž karcinomu prsu z první linie);
Hypertenze;
Onemocnění jater (např. adenom jater);
Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév;
Cholelitiáza;
Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy;
Systémový lupus erythematodes;
V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále);
Epilepsie;
Astma;
Otoskleróza
Důvody pro okamžité vysazení léčby:
Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
Žloutenka nebo zhoršení funkce jater;
Výrazné zvýšení krevního tlaku;
Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy;
Těhotenství.
Hyperplazie a karcinom endometria:
U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie a karcinomu endometria zvyšuje, jsou-li po delší dobu podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů je 2 až 12krát vyšší ve srovnání s ženami, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod
4.8
).
Po ukončení léčby může zvýšené riziko přetrvávat nejméně 10 let.
Dávka je jedno stlačení pumpičky (1,25 g transdermálního gelu, což obsahuje 0,75 mg estradiolu) jednou denně.
Přidání progestagenu po dobu nejméně 12 až 14 dní cyklu u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňuje nadměrnému riziku spojenému s HRT samotným estrogenem.
Bezpečnost pro endometrium při přidání progestagenů nebyla prokázána.
V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud se krvácení nebo špinění projeví po určitém období léčby nebo pokračuje i po vysazení léčby, je třeba zjistit jeho důvod, přičemž vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.
Stimulace samostatnými estrogeny by mohla vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště v případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, se tudíž doporučuje kombinovat substituční terapii estrogenem s progestageny.
Karcinom prsu:
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenní HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 – 4) letech léčby (viz bod
4.8
).
Léčba samotným estrogenem
V hodnocení WHI nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Během observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogenprogestagen (viz bod
4.8
).
Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.
HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.
Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.
Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod
4.8
).
Žilní tromboembolismus:
HRT je spojována s 1,3- až 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod
4.8
).
U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod
4.3
).
Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší imobilizace, obezitu (BMI > 30 kg/m
2
), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší imobilizace, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.
U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).
Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o
„závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.
U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.
Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).
Choroba věnčitých tepen (CAD)
Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo HRT obsahující samotný estrogen.
Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem
Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen-progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaný užíváním kombinace estrogen-progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.
Léčba samotným estrogenem
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.
Ischemická mozková příhoda
Léčba kombinací estrogen-progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod
4.8
).
Potenciální přenos estradiolu na děti
Přípravek Estradiol Besins může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl aplikován.
Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o předčasné pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární expozici gelu s estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.
Pacientky mají být poučeny, aby:
nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta mýdlem a vodou.
se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u dítěte, které mohlo být náhodně vystaveno přípravku Estradiol Besins.
Další stavy
Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.
Ženy s již existující hypertriacylglycerolemií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plasmě, což vedlo k pankreatitidě.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy hereditárního či získaného angioedému.
Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího tyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 zůstávají nezměněny.
Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např. globulinu vázajícího kortikosteroidy (CBG) a globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v plasmě (angiotensinogen/reninový substrát, alfa-Iantitrypsin, ceruloplasmin).
Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
Zvýšení ALT
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s a bez ribavirinu došlo ke zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Zvýšení
hladin ALT bylo navíc také pozorováno u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC.
U žen užívajících léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, byla míra zvýšení hladin ALT obdobná jako u žen, které žádné estrogeny neužívaly, vzhledem k omezenému počtu žen užívajících tyto jiné estrogeny je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovaným lékovým režimem
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu, glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Viz bod
4.5
.
Opatření:
Přípravek Estradiol Besins obsahuje ethanol k usnadnění transdermálního přenosu a je hořlavý. Při aplikaci přípravku je třeba dbát na to, aby nedošlo k vystavení zdrojům tepla / otevřenému ohni, dokud gel na pokožce nezaschne. Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné 1,25g dávce, což odpovídá 400 mg/g (40 % w/w). Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.
PillsCard reference image