⚠️ Upozornění
Sledování
Používání azathioprinu může být nebezpečné; přípravek tedy nesmí být předepsán, jestliže u pacienta nemohou být dostatečně sledovány toxické účinky po celou dobu léčby.
V prvních osmi týdnech léčby je nutné nejméně jednou týdně provádět kompletní vyšetření krevního obrazu včetně počtu krevních destiček. Častější vyšetření jsou nutná v těchto případech:
jestliže byly podány vyšší dávky přípravku,
u starších pacientů,
je-li zhoršená funkce ledvin,
je-li mírně až středně zhoršená funkce jater (viz body
4.2
a
5.2
),
je-li mírně až středně zhoršená funkce kostní dřeně (viz také bod
4.2
),
u pacientů s hypersplenismem.
Četnost vyšetření krevního obrazu lze snížit po 8 týdnech. Kompletní vyšetření krevního obrazu se doporučuje opakovat jednou měsíčně nebo alespoň v intervalech nepřesahujících 3 měsíce.
Pacienti musí být poučeni o tom, aby svého lékaře ihned informovali o vzniku vředů v hrdle, horečce,
infekcích, podlitinách, krvácení nebo o jiných známkách myelosuprese.
Azathioprin je hepatotoxický a během léčby je třeba pravidelně provádět testy funkce jater. U osob, které již trpí onemocněním jater, nebo u osob podstupujících jinou potenciálně
hepatotoxickou léčbu se doporučuje častější sledování. Byly hlášeny případy necirhotické portální
hypertenze / portosinusoidálního cévního onemocnění. Mezi časné klinické příznaky patří abnormality jaterních enzymů, mírná žloutenka, trombocytopenie a splenomegalie (viz bod 4. 8). Pacienti mají být informováni o příznacích poškození jater a poučeni, že se mají okamžitě obrátit na svého lékaře, pokud se tyto příznaky objeví.
Existují jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT), kteří mohou být nezvykle citliví na myelosupresivní účinek azathioprinu a po zahájení léčby azathioprinem mohou být náchylní k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém by mohl být zhoršen současným podáváním s léčivými přípravky, které inhibují TPMT, například s olsalazinem, mesalazinem nebo sulfasalazinem. Bylo také hlášeno, že snížená činnost TPMT zvyšuje riziko sekundárních leukémií a myelodysplazie u osob, jimž je podáván 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s jinými cytostatiky (viz bod
4.8
).
Omezené zkušenosti ukazují, že azathioprin není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (s Leschovým-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu nelze azathioprin u těchto pacientů používat.
Je nutné pečlivě sledovat koagulaci, pokud jsou současně s azathioprinem podávány látky bránící srážení krve kumarinového typu (viz bod
4.5
).
Vysazení azathioprinu může vést k těžkému zhoršení stavu, např. u systémového lupus erythematodes s nefritidou; dermatomyositidy a polymyositidy; u Crohnovy choroby; ulcerózní kolitidy; polyarteritis nodosa; chronické refrakterní idiopatické trombocytopenické purpury;
autoimunitní hemolytické anémie; těžké aktivní revmatoidní artritidy nebo autoimunitní hepatitidy.
Azathioprin je nutné vždy vysazovat postupně za pečlivého sledování.
Jsou-li společně s azathioprinem aplikovány inaktivované nebo toxoidové vakcíny, je vždy nutné sledovat imunitní odpověď stanovením titru.
Zvýšený počet kožních nádorů se vyskytl u pacientů během léčby azathioprinem. Jednalo se
hlavně o oblasti vystavené slunci. Pacienti by měli být poučeni, aby se vyhýbali silnému slunci a UV záření, kůže by měla být v pravidelných intervalech sledována (viz také bod
4.8
).
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát u pacientů s neléčenými akutními infekcemi (viz také bod
4.3
).
Pacientům se souběžnou léčbou cytostatiky je možné podávat azathioprin jen pod dohledem.
Pacienti s variantou NUDT15
Pacienti s vrozenou mutací v genu NUDT15 mají zvýšené riziko těžké toxicity merkaptopurinu (což je metabolit azathioprinu) jako např. časná leukopenie a alopecie, u konvenčních dávek thiopurinové léčby. Obecně vyžadují snížení dávky, hlavně homozygoti pro variantu NUDT15 (viz bod
4.2
).
Frekvence NUDT15 c.415 C>T má etnickou variabilitu na úrovni přibližně 10 % u osob pocházejících z východní Asie, 4 % u Hispánců, 0,2% u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nutné pečlivé sledování krevního obrazu.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
PML, oportunní infekce způsobená virem JC, byla zjištěna u pacientů, kteří dostávali azathioprin s dalšími imunosupresivními přípravky. Imunosupresivní terapie se má vysadit při prvních známkách nebo symptomech připomínajících PML a musí se učinit patřičné zhodnocení situace, aby se mohla stanovit diagnóza (viz bod
4.8
).
Mutagenita
U mužů i žen léčených azathioprinem byly prokázány chromozomální abnormality. Úlohu azathioprinu při vzniku těchto abnormalit je obtížné stanovit.
Karcinogenita (viz také bod
4.8
)
Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně azathioprinu, hrozí vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non-
melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění.
Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem Epstein-Barrové (EBV).
Poznámka k zacházení s léčivým přípravkem:
Azathioprin je mutagenní a potenciálně karcinogenní. Při zacházení s touto látkou je nutné dodržovat vhodná bezpečnostní opatření. Na to by se mělo obzvláště pamatovat u těhotných zdravotnic (viz bod 6.6).
Syndrom aktivovaných makrofágů
Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických střevních zánětů
(neschválená indikace). V souvislosti s užíváním azathioprinu může být zvýšená tendence k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie azathioprinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce virem Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče SAM.
Poruchy metabolismu a výživy
Analogy purinů (azathioprinu a merkaptopurinu) mohou interferovat s dráhou niacinu, což může vést k nedostatku kyseliny nikotinové (pelagře). Případy pellagry byly hlášeny při užívání azathioprinu, zejména u pacientů s chronickým zánětlivým onemocněním střev. Diagnóza pelagry má být zvážena u pacientů s lokalizovanou pigmentovanou vyrážkou, gastroenteritidou a rozsáhlým neurologickým
deficitem včetně zhoršení kognitivních funkcí. Musí být zahájena vhodná léčba doplňky niacinu/nikotinamidu a zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby azathioprinem.
Neuromuskulární blokátory
Zvýšená opatrnost je nezbytná při současném podávání azathioprinu s neuromuskulárními blokátory jako je atrakurium, rokuronium, cisatrakurium nebo suxamethonium (jiné označení pro
sukcinylcholin) (viz bod
4.5
). Anesteziologové mají ověřit, zda jejich pacientům nebyl před operací
podán azathioprin.
Syndrom reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES)
U pacientů, jimž byl podáván azathioprin, byly hlášeny případy syndromu reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES). Budou-li pacienti užívající azathioprin vykazovat příznaky syndromu PRES, jako je bolest hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty, hypertenze a poruchy zraku, je třeba provést diagnostické snímkování. Jestliže bude stanovena diagnóza syndromu PRES, doporučuje se vhodná léčba krevního tlaku a záchvatů a okamžité ukončení léčby azathioprinem. Po vysazení azathioprinu a odpovídající léčbě byla ve většině případů hlášena úprava stavu.
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
