ATIRABO 60MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC24 Mechanismus účinku Atirabo obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi cyklopentyltriazolopyrimidiny (CPTP).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní antagonista receptoru P2Y12, který brání aktivaci a agregaci trombocytů závislé na P2Y12 a zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje přímo s vazným místem pro ADP, ale pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované signální transdukci. Vzhledem k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji trombotických komplikací aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za následek snížení rizika CV příhod jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda. Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného nukleosidového transportéru-1 (ENT-1). Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky indukované adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých dobrovolníků a pacientů s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi in vitro) a dušnost. Ovšem vztah mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky (např. nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně vysvětlen. Farmakodynamické účinky Nástup účinku U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí (CAD) na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů (IPA) v rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s maximem IPA účinku 89 % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin. 90 % pacientů vykazovalo konečný rozsah IPA >70 % 2 hodiny po podání. Odeznění účinku Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s klopidogrelem, pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu. Převod z jiné léčby Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek absolutní vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního účinku (viz bod 4.2 ). Klinická účinnost a bezpečnost Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze 3: Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem a klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní léčbou. Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem v kombinaci s ASA se samotnou ASA. Studie PLATO (Akutní koronární syndrom) Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu symptomů nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) nebo infarktu myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni medikamentózně, nebo u nich byla provedena perkutánní koronární intervence (PCI), nebo CABG. Klinická účinnost Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75 mg denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové příhody, s tím, že rozdíl byl hlavně u CV smrti a IM. Pacientům byla podána iniciální dávka 300 mg klopidogrelu (až 600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru. Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení rizika [RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců, vedoucí k ARR 1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem 90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2 ). Léčba 54 pacientů s ACS tikagrelorem namísto klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV smrti (viz Obrázek 1 a Tabulka 4). Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha podskupinách, včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetu mellitu, tranzitorní ischemické ataky nebo nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv zahrnujících hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5 ); konečné diagnózy příhody (STEMI, NSTEMI nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci (invazivní nebo farmakologická). Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro primární cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v severní Americe, což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota p=0,045 pro tuto interakci). Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA podávaná spolu s tikagrelorem má být 75–150 mg (viz body 4.2 a 4.4 ). Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém parametru účinnosti. 11,67 % 9,80 % T vs. C HR 0,84 95% CI p-hodnota 0,77, 0,92 <0,001 N s rizikem Dny od randomizace Tikagrelor (T) Klopidogrel (C) Škála Kaplan-Meier (%) Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové příhody (PLATO) Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem jak v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (Tabulka 4). Přípravek Atirabo 90 mg dvakrát denně v kombinaci s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní anginou pectoris, s infarktem myokardu bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů léčených a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl voperován koronární arteriální by-pass (CABG). Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO) Tikagrelor90 mg dvakrát denně(% pacientů s příhodou)n=9 333 Klopidogrel75 mg jednou denně (% pacientů spříhodou)n=9 291 ARR a (%/ rok) RRR a (%) (95% CI) p-hodnota CV smrt, IM (kromě němého IM) nebo cévní mozkovápříhoda 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 Invazivní taktika 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 Neinvazivní taktika 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444 d CV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 IM (kromě něméhoIM) b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 Cévní mozková 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 příhoda Smrt ze všech příčin,IM (kromě něméhoIM) nebo cévní mozková příhody 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 CV smrt, celkem IM,cévní mozkovápříhoda, SRI, RI, TIA nebo jiné ATE c 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 Úmrtnost ze všech příčin 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003 d Trombóza dodefinitivního stentu 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123 d a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1 - poměr rizik) × 100 %. Záporná hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika. b kromě němého infarktu myokardu. c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka; ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden jako datum, kdy byl odhalen. d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle předdefinovaného hierarchického testování. PLATO genetická podstudie Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10 285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem na snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s genotypem ABCB1. Podobně jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených funkčních alel. Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková příhoda, nebo „celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR 1,4 %; RRR 8 %; HR 0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS. Klinická bezpečnost Podstudie Holter: V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3 000 pacientů Holterovo monitorování všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2 000 pacientů bylo monitorování provedeno v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt komorových pauz ≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru (6,0 %) než na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %, resp. 1,6 % (viz bod 4.4 ). Zvýšení počtu komorových pauz v akutní fázi ACS bylo více vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou chronického srdečního selhání (9,2 % vs. 5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na klopidogrelu 4,0 % s anamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této anamnézy). Tato nerovnováha se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na tikagreloru s- resp. bez anamnézy chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí klinické následky spojené s touto nerovnováhou (včetně voperování kardiostimulátoru) u této populace pacientů. Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu) Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která zařadila 21 162 pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvou dávkách (90 mg dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou dávkou ASA (75-150 mg) ve srovnání se samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy. Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až 3 roky před randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů aterotrombózy: věk ≥ 65 let, diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz vícečetného postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce v konečném stádiu. Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení antagonistů P2Y12 receptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v průběhu studijního období; pokud měli poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení v anamnéze, nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli z gastrointestinálního traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních 30 dnech. Klinická účinnost Tikagrelor 60 mg bd n s rizikem Dny od randomizace Celkem % Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní mozkové příhody (PEGASUS) n 7045 7067 Pacienti s příhodou 487 (6,9 %) 578 (8,2 %) KM % po 36 měsících Poměr rizik (95% CI) 7,8 %0,84 (0,74; 0,95) 9,0 % p-hodnota 0,0043 Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (PEGASUS) Tikagrelor 60 mg dvakrát denně+ASAn = 7 045 Samotná ASAn = 7 067 p-hodnota Charakteristika Pacienti spříhodou KM% HR (95% CI) Pacienti spříhodou KM % Primární cílový parametr Složený parametr CV smrti/IM/ cévní 487 (6,9 %) 7,8 % 0,84(0,74; 0,95) 578 (8,2 %) 9,0 % 0,0043 (s) mozkové příhody CV smrt 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83(0,68; 1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % 0,0676 IM 285 (4,0 %) 4,5 % 0,84(0,72; 0,98) 338 (4,8 %) 5,2 % 0,0314 Cévní mozková 91 (1,3 %) 1,5 % 0,75 122 (1,7 %) 1,9 % 0,0337 příhoda (0,57; 0,98) Sekundární cílový parametr CV smrt 174 (2,5 %) 2,9 % 0,83(0,68; 1,01) 210 (3,0 %) 3,4 % - Všechny 289 (4,1 %) 4,7 % 0,89 326 (4,6 %) 5,2 % - příčiny úmrtí (0,76; 1,04) Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití Cox modelu proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou. KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců. Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje aktuální počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod ve složeném cílovém parametru. (s) vyjadřuje statistickou významnost. CI = interval spolehlivosti; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan -Meier; IM = infarkt myokardu; n = počet pacientů. Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA byly výhodnější než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový parametr: CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po celou dobu trvání studie. Tím bylo dosaženo 16% RRR, resp. 1,27% ARR pro tikagrelor 60 mg a 15% RRR, resp. 1,19% ARR pro tikagrelor 90 mg. Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována a má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto důvodu se k prevenci aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u pacientů s anamnézou IM a vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze Atirabo 60 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA. Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent přispívala ke snížení primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM 16% RRR a cévní mozková příhoda 25% RRR). RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále (16% RRR) bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání tikagreloru po dobu delší než 3 roky. Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát denně podáván klinicky stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem ADP receptoru (viz též bod 4.2 ). Klinická bezpečnost Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo dušnosti byla vyšší u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %) s rozdílem oproti placebu vyšším než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let. Pediatrická populace V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3) bylo randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou anémií, kteří dostávali placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné hmotnosti. Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů 35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny po podání dávky v ustáleném stavu. Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v poměru vazookluzivních krizí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tikagrelorem u všech podskupin pediatrické populace s akutním koronárním syndromem (ACS) a anamnézou infarktu myokardu (IM) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).