VAZKEPA 998MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů: C10AX06 Mechanismus účinku Ethyl-ikosapent je stabilní ethylester omega-3 mastné kyseliny, kyseliny eikosapentaenové (EPA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismu účinku přispívající ke snížení kardiovaskulárních příhod díky ethyl-ikosapentu není zcela zřejmý. Pravděpodobně jde o multifaktoriální mechanismy včetně zlepšeného lipoproteinového profilu se snížením lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly, protizánětlivých a antioxidačních účinků, snížení akumulace makrofágů, zlepšené endoteliální funkce, zvýšené tloušťky/stability fibrózní čepičky a protidestičkových účinků. Každý z těchto mechanismů může příznivě ovlivnit vznik, progresi a stabilizaci aterosklerotického plátu a také náznaky ruptury plátu s tím, že u EPA preklinické a klinické studie takové příznivé účinky podporují. Systémové a lokalizované protizánětlivé účinky EPA mohou být výsledkem vytlačení prozánětlivé kyseliny arachidonové (AA), což odvrátí katabolismus od eikosanoidů ( prostaglandiny a tromboxany řady 2 a leukotrieny řady 4) směrem k nezánětlivým či protizánětlivým mediátorům. Přímý klinický význam individuálních zjištění však není objasněn. Farmakodynamické účinky Ethyl-ikosapent zlepšuje lipoproteinový profil potlačením enzymů syntetizujících cholesterol, mastné kyseliny a triacylglyceroly (TAG), zvýšením β-oxidace mastných kyselin a snížením proteinu mikrozomálního triacylglacerolového přenosu (MTP), což má za následek snížení jaterních TAG a snížení syntézy a uvolňování lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL). Ethyl-ikosapent rovněž zvyšuje expresi lipoproteinové lipázy, což vede k zvýšenému odstraňování TAG z cirkulujících VLDL a chylomikronových částic. U pacientů se zvýšenými hladinami TAG ethyl-ikosapent snižuje TAG, VLDL, cholesterol remnantních lipoproteinů a hladiny zánětlivých markerů, jako je C-reaktivní protein. Nicméně se zdá, že snížení TAG představuje pouze malý příspěvek ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod u ethyl-ikosapentu. Klinická účinnost a bezpečnost REDUCE-IT bylo mezinárodní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, příhodami řízené klinické hodnocení s 8 179 dospělými pacienty léčenými statiny (4 089 s ethyl-ikosapentem, 4 090 s placebem), kteří byli zařazeni s hladinami cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) a ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) a středně zvýšenými hladinami triacylglycerolů (TAG) (≥ 1,53 mmol/l a < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl a < 500 mg/dl], naměřenými při screeningu pacientů, tj. návštěvě posuzující způsobilost před zařazením), a buď zjištěným kardiovaskulárním onemocněním (70,7 %), nebo diabetem a jinými rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění (29,3 %). Pacienti se zjištěným kardiovaskulárním onemocněním byli definováni jako věk nejméně 45 let a dokumentovaná anamnéza onemocnění koronárních tepen, cerebrovaskulárního onemocnění či onemocnění karotid, případně onemocnění periferních tepen. Pacienti v další rizikové skupině byli definování jako věk nejméně 50 let s diabetem vyžadujícím lékařské ošetření a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem, tj. hypertenze nebo probíhající léčba antihypertenzním léčivým přípravkem, věk nejméně 55 let (muži) nebo nejméně 65 let (ženy), nízké hladiny vysokohustotního lipoproteinového cholesterolu, kouření, zvýšené hladiny vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu, porucha funkce ledvin, mikro nebo makroalbuminurie, retinopatie nebo snížený index kotníkových tlaků. Pacienti byli náhodně přiřazeni v poměru 1 : 1 k užívání buď ethyl-ikosapentu, nebo placeba (ve 4 tobolkách denně). Střední doba následného sledování byla 4,9 let. Celkem byl u 99,8 % pacientů sledován stav základních životních funkcí až do konce klinického hodnocení či úmrtí. Výchozí charakteristiky byly vyvážené mezi skupinami, medián věku ve výchozím stavu byl 64 let (rozsah: 44 až 92 let), kdy 46 % bylo ve věku nejméně 65 let; 28,8 % byly ženy. Populaci klinického hodnocení tvořilo 90,2 % bělochů, 5,5 % Asiatů, 4,2 % bylo Hispánců a 1,9 % bylo černochů. Pokud jde o dřívější diagnózy kardiovaskulárního onemocnění, 46,7 % mělo předchozí infarkt myokardu, 9,2 % mělo symptomatické onemocnění periferních tepen a 6,1 % předchozí neznámou cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA). Vybrané další výchozí rizikové faktory zahrnovaly hypertenzi (86,6 %), diabetes mellitus (0,7 % 1. typ a 57,8 % 2. typ), eGFR < 60 ml/min na 1,73 m 2 (22,2 %), městnavé srdeční selhání (17,7 %) a aktuální denní kouření cigaret (15,2 %). Většina pacientů užívala ve výchozím stavu středně intenzivní (63 %) nebo vysoce intenzivní (31 %) statinovou terapii. Většina pacientů ve výchozím stavu užívala nejméně jeden další kardiovaskulární léčivý přípravek včetně protidestičkových a/nebo antitrombotických přípravků (85,5 %), beta blokátorů (70,7 %), antihypertenziv (95,2 %), inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (51,9 %) nebo blokátorů angiotenzinového receptoru (ARB, 26,9 %); 77,5 % užívalo inhibitor ACE nebo ARB. Podle protokolu byli vyloučeni pacienti užívající inhibitory PCSK9. Při stabilní výchozí terapii pro snižování lipidů, medián [Q1, Q3] LDL-C ve výchozím stavu byl 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75 [62; 89] mg/dl); průměr (SD) byl 2 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Při stabilní výchozí terapii pro snižování lipidů, medián [Q1, Q3] TAG při lačnění byl 2,4 [2; 3,1] mmol/l (216 [176; 272,5] mg/dl); průměr (SD) byl 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl). Ethyl-ikosapent významně snižoval riziko pro primární složený cílový parametr (doba do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, koronární revaskularizace nebo hospitalizace kvůli nestabilní angině pectoris, p < 0,0001) a klíčový sekundární složený cílový parametr (doba do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody; p < 0,0001). Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. Kaplanovy-Meierovy odhady kumulativní incidence klíčového sekundárního složeného cílového parametru v průběhu času jsou uvedeny na obrázku 1. Tabulka 2 Účinek ethyl-ikosapentu na dobu do prvního výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů se zvýšenými hladinami triacylglycerolů a kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetem a jinými rizikovými faktory v REDUCE-IT Ethyl-ikosapent Placebo Ethyl-ikosapentvůči placebu N = 4 089n (%) N = 4 090n (%) Poměr rizika (95% CI) Primární složený cílový parametr Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace, hospitalizace kvůli nestabilní anginěpectoris (5bodový MACE) 705(17,2) 901(22) 0,75(0,68; 0,83) Klíčový sekundární složený cílový parametr Kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévnímozková příhoda (3bodový MACE) 459(11,2) 606(14,8) 0,74(0,65; 0,83) Jiné sekundární cílové parametry Kardiovaskulární úmrtí [1] 174(4,3) 213(5,2) 0,80(0,66; 0,98) Úmrtí z jakéhokoliv důvodu [2] 274(6,7) 310(7,6) 0,87(0,74; 1,02) Fatální či nefatální infarkt myokardu 250(6,1) 355(8,7) 0,69(0,58; 0,81) Fatální či nefatální cévní mozková příhoda 98(2,4) 134(3,3) 0,72(0,55; 0,93) Emergentní nebourgentní koronární revaskularizace 216(5,3) 321(7,8) 0,65(0,55; 0,78) Koronární revaskularizace [3] 376(9,2) 544(13,3) 0,66(0,58; 0,76) Hospitalizace kvůli nestabilní anginěpectoris [4] 108(2,6) 157(3,8) 0,68(0,53; 0,87) Kardiovaskulární úmrtí zahrnuje přisouzená kardiovaskulární úmrtí a úmrtí s neurčenou kauzalitou. Úmrtí z jakékoliv příčiny nebo celková úmrtnost není komponentou buď primárního složeného cílového parametru, nebo klíčového sekundárního složeného cílového parametru. Předem definovaný složený sekundární cílový parametr zahrnoval emergentní nebo urgentní revaskularizaci (p < 0,0001); koronární revaskularizace jsou složeny ze všech revaskularizací a byly předem definovány jako terciární cílový parametr. Příčina byla stanovena jako myokardiální ischemie na základě invazivního/neinvazivního testování a vyžaduje emergentní hospitalizaci. Obrázek 1 Kaplanova-Meierova odhadovaná incidence klíčového sekundárního složeného cílového parametru v REDUCE-IT Poměr rizik, 0,74 (95% CI, 0,65-0,83) Pacienti s příhodou (%) p < 0,0001 Placebo Vazkepa Roky od randomizace Počet s rizikem Placebo Vazkepa Klíčový sekundární složený cílový parametr zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu (3bodový MACE) Zkratka: CI interval spolehlivosti Mediány výchozích hodnot TAG a LDL-C byly podobné mezi skupinou s ethyl-ikosapentem a skupinou placeba. Medián změny TAG vůči výchozímu stavu k 1. roku byl -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, - 18 %) ve skupině s ethyl-ikosapentem a 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2 %) ve skupině s placebem. Medián změny LDL-C vůči výchozímu stavu k 1. roku byl 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3 %) ve skupině s ethyl-ikosapentem a 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10 %) ve skupině s placebem. Předem specifikované analýzy účinku ethyl-ikosapentu na kardiovaskulární výsledky v klinickém hodnocení REDUCE-IT vykázaly malou až nulovou korelaci mezi buď TAG, nebo LDL-C odpovědí a kardiovaskulárním účinkem na základě výchozího stavu nebo během studie dosažených hladin TAG nebo LDL-C. Více informací viz bod 5.1 Mechanismus účinku. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ethyl-ikosapentem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě hypertriacylglycerolemie a ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).