Vazkepa 998 mg mäkké kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX06 Mechanizmus účinku Ikosapentetyl je stabilný etylový ester omega-3 mastnej kyseliny, kyseliny eikosapentaénovej (EPA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku ikosapentetylu prispievajúceho k zníženiu rizika výskytu kardiovaskulárnych príhod nie je úplne jasný. Je pravdepodobné, že mechanizmy sú multifaktoriálne, vrátane zlepšeného lipoproteínového profilu so znížením hladiny lipoproteínov bohatých na triglyceridy, protizápalového účinku a antioxidačného účinku, zníženia akumulácie makrofágov, zlepšenia endotelovej funkcie, zvýšenia hrúbky/stability fibrózneho spojivového tkaniva a účinku proti trombocytom. Každý z týchto mechanizmov môže pozitívne ovplyvniť vývoj, progresiu a stabilizáciu aterosklerotického plátu ako aj dôsledky jeho ruptúry a predklinické a klinické štúdie podporujú takéto prínosy EPA. Systémové a lokálne protizápalové účinky EPA môžu byť dôsledkom vytlačenia prozápalovej kyseliny arachidónovej (AA), pričom sa katabolizmus nasmeruje od eikosanoidov (2-sériové prostaglandíny a tromboxány a 4-sériové leukotriény) k nezápalovým alebo protizápalovým mediátorom. Priamy klinický význam jednotlivých zistení však nie je jasný. Farmakodynamické účinky Ikosapentetyl zlepšuje lipoproteínový profil potláčaním enzýmov syntetizujúcich cholesterol, mastné kyseliny a triglyceridy (TG), zvyšovaním β-oxidácie mastných kyselín a znižovaním syntézy a uvoľňovania transferového proteínu mikrozomálnych triglyceridov (MTP) vedúcim k syntéze a uvoľňovaniu lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (Very Low-Density Lipoprotein, VLDL). Ikosapentetyl tiež zvyšuje expresiu lipoproteínovej lipázy vedúcu k zvýšenému odstraňovaniu TG z cirkulujúcich VLDL a chylomikrónových častíc. U pacientov so zvýšenými hladinami TG znižuje ikosapentetyl hladiny TG, VLDL, prebytočný lipoproteínový cholesterol a hladiny zápalových markerov ako je C-reaktívny proteín. Zdá sa však, že znižovanie hladín TG prispieva len v malej miere k znižovaniu rizika výskytu kardiovaskulárnych príhod pri ikosapentetyle. Klinická účinnosť a bezpečnosť REDUCE-IT bolo medzinárodné, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie s posudzovaním výskytu príhod, do ktorého bolo zaradených 8 179 (4 089 ikosapentetyl, 4 090 placebo) dospelých pacientov liečených statínmi s hladinami lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) a ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) a stredne zvýšenými hladinami triglyceridov (TG) (≥ 1,53 mmol/l a < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl a < 500 mg/dl] meraných počas skríningu pacientov, t. j. kvalifikačných návštev pred zaradením do skúšania) a buď so stanoveným kardiovaskulárnym ochorením (70,7 %) alebo diabetom a inými rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie (29,3 %). Pacienti so stanoveným kardiovaskulárnym ochorením boli definovaní ako pacienti vo veku aspoň 45 rokov a dokumentovaným ochorením koronárnych artérií, cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochorením karotidových artérií alebo ochorením periférnych artérií v anamnéze. Pacienti v druhej rizikovej skupine boli definovaní ako pacienti vo veku aspoň 50 rokov s diabetom vyžadujúcim liečbu a najmenej jedným ďalším rizikovým faktorom t. j. hypertenzia alebo liečba antihypertenzívom, vek aspoň 55 rokov (muži) alebo aspoň 65 rokov (ženy), hladiny lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou, fajčenie, zvýšené vysokosenzitívne hladiny C-reaktívneho proteínu, porucha funkcie obličiek, mikro- alebo makroalbuminúria, retinopatia alebo znížený index členok-rameno. Pacienti boli náhodne priradení v pomere 1:1 buď na ikosapentetyl alebo placebo (ako 4 kapsuly denne). Medián trvania sledovania bol 4,9 rokov. Celkovo bol zdravotný stav sledovaný u 99,8 % pacientov až do konca skúšania alebo úmrtia. Východiskové charakteristiky boli medzi skupinami vyrovnané, medián veku na začiatku štúdie bol 64 rokov (rozsah: 44 rokov až 92 rokov), so 46 % vo veku aspoň 65 rokov, 28,8 % boli ženy. Populáciu skúšania tvorilo 90,2 % belochov, 5,5 % Ázijčanov, 4,2 % bolo identifikovaných ako hispánske etnikum a 1,9 % boli černosi. Čo sa týka predchádzajúcich diagnóz kardiovaskulárnych ochorení, 46,7 % malo infarkt myokardu, 9,2 % malo symptomatické ochorenie periférnych artérií a 6,1 % malo predtým neznámu mŕtvicu alebo prechodný ischemický záchvat (Transient Ischemic Attack, TIA) v anamnéze. Vybrané dodatočné východiskové rizikové faktory zahŕňali hypertenziu (86,6 %), diabetes mellitus (0,7 % typ 1; 57,8 % typ 2), eGFR < 60 ml/min. na 1,73 m 2 (22,2 %), kongestívne zlyhanie srdca (17,7 %) a aktuálne každodenné fajčenie cigariet (15,2 %). Väčšina pacientov užívala na začiatku skúšania liečbu statínmi strednej (63 %) alebo silnej (31 %) intenzity. Väčšina pacientov užívala na začiatku skúšania aspoň jeden kardiovaskulárny liek vrátane liekov pôsobiacich proti trombocytom a/alebo antitrombotík (85,5 %), betablokátorov (70,7 %), antihypertenzív (95,2 %), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (51,9 %) alebo blokátorov angiotenzínového receptora (ARB; 26,9 %). 77,5 % užívalo ACE alebo ARB. Protokol vylučoval pacientov užívajúcich inhibítory PCSK9. Na stabilnej základnej liečbe znižujúcej hladinu lipidov bol medián [Q1, Q3] východiskovej hladiny LDL-C 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75 [62; 89] mg/dl); priemer (SD)bol 2 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Na stabilnej základnej liečbe znižujúcej hladinu lipidov bol medián [Q1, Q3] hladiny TG nalačno 2,4 [2; 3,1] mmol/l (216 [176; 272,5] mg/dl); priemer (SD) bol 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl). Ikosapentetyl významne znížil riziko výskytu primárneho kompozitného koncového ukazovateľa (čas do prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu, mŕtvice, koronárnej revaskularizácie alebo hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny, p < 0,0001) a kľúčového sekundárneho kompozitného koncového ukazovateľa (čas do prvého výskytu kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice, p < 0,0001). Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti sú uvedené v tabuľke 2. Kaplanove-Meierove odhady kumulatívnej miery výskytu kľúčového sekundárneho kompozitného koncového ukazovateľa v priebehu času sú zobrazené na obrázku 1. Tabuľka 2 Účinok ikosapentetylu na čas do prvého výskytu kardiovaskulárnych príhod u pacientov so zvýšenými hladinami triglyceridov a kardiovaskulárnym ochorením alebo diabetom a ďalšími rizikovými faktormi v skúšaní REDUCE-IT Ikosapentetyl Placebo Ikosapentetyloproti placebu N = 4 089n (%) N = 4 090n (%) Pomer rizík(95 % IS) Primárny kompozitný koncový ukazovateľ Kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, mŕtvica, koronárna revaskularizácia, hospitalizácia z dôvodu nestabilnej angíny(5-bodové veľké nežiaduce kardiovaskulárne príhody (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)) 705(17,2) 901(22) 0,75(0,68; 0,83) Kľúčový sekundárny kompozitný koncový ukazovateľ Kardiovaskulárne úmrtie, infarktmyokardu, mŕtvica (3-bodové MACE) 459(11,2) 606(14,8) 0,74(0,65; 0,83) Ďalšie sekundárne koncové ukazovatele Kardiovaskulárne úmrtie [1] 174(4,3) 213(5,2) 0,80(0,66; 0,98) Úmrtie z akéhokoľvek dôvodu [2] 274(6,7) 310(7,6) 0,87(0,74; 1,02) Fatálny alebo nefatálny infarktmyokardu 250(6,1) 355(8,7) 0,69(0,58; 0,81) Fatálna alebo nefatálna mŕtvica 98(2,4) 134(3,3) 0,72(0,55; 0,93) Núdzová alebo naliehavá koronárnarevaskularizácia 216(5,3) 321(7,8) 0,65(0,55; 0,78) Koronárna revaskularizácia [3] 376(9,2) 544(13,3) 0,66(0,58; 0,76) Hospitalizácia z dôvodu nestabilnejangíny [4] 108(2,6) 157(3,8) 0,68(0,53; 0,87) testovaním a vyžaduje si okamžitú hospitalizáciu. Kardiovaskulárne úmrtie zahŕňa stanovené kardiovaskulárne úmrtia a úmrtia s nestanovenou kauzalitou. Úmrtie z akéhokoľvek dôvodu alebo celková mortalita nie je komponentom žiadneho primárneho kompozitného koncového ukazovateľa ani kľúčového sekundárneho kompozitného koncového ukazovateľa. Preddefinovaný kompozitný sekundárny koncový ukazovateľ zahŕňal núdzovú alebo naliehavú koronárnu revaskularizáciu (p < 0,0001). Koronárna revaskularizácia je kompozitom všetkých udalostí revaskularizácie a bola preddefinovaná ako terciárny koncový ukazovateľ. Stanovená, čo znamená, že je spôsobená ischémiou myokardu invazívnym/neinvazívnym Obrázok 1 Kaplanov-Meierov odhad výskytu kľúčového sekundárneho kompozitného koncového ukazovateľa v skúšaní REDUCE-IT Pomer rizík 0,74 (95 % IS, 0,65-0,83) P < 0,0001 Pacienti s príhodou (%) Placebo Vazkepa Roky od randomizácie Počet s rizikom Placebo Vazkepa Kľúčový sekundárny kompozitný koncový ukazovateľ pozostával z kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice (3-bodové MACE) Skratka: IS interval spoľahlivosti Mediány východiskových hodnôt TG a LDL-C boli podobné medzi skupinou s ikosapentetylom a skupinou s placebom. Medián zmeny východiskovej hodnoty TG do 1. roku bol -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18 %) v skupine s ikosapentetylom a 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2 %) v skupine s placebom. Medián zmeny východiskovej hodnoty LDL-C do 1. roku bol 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3 %) v skupine s ikosapentetylom a 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10 %) v skupine s placebom. Vopred špecifikované analýzy účinku ikosapentetylu na kardiovaskulárne výsledky v skúšaní REDUCE-IT ukázali nízku až žiadnu koreláciu medzi odpoveďou TG alebo LDL-C a kardiovaskulárnym účinkom na základe východiskových hladín TG alebo LDL-C alebo hladín TG alebo LDL-C dosiahnutých v skúšaní. Viac informácií nájdete v časti 5.1 Mechanizmus účinku. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ikosapentetylom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu hypertriglyceridémie a na zníženie rizika výskytu kardiovaskulárnych príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).