CANRI 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekan ATC kód: L01XX19 Experimentální údaje Irinotekan je semisyntetický derivát kamptothecinu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy typu I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázami, čímž se získá SN-38, který, jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze typu I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím lidských a myších nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy typu I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, a tyto léze blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S . In vitro není irinotekan ani SN-38 signifikantně rozpoznán P-glykoproteinem (MDR) a irinotekan působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin. Irinotekan má navíc také in vivo široké spektrum protinádorové účinnosti v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu (MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin). Kromě protinádorového účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy. Klinické údaje V monoterapii v druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5-FU nebyla úspěšná, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií s režimem dávkování každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5-FU v okamžiku vstupu do studie. Přežití bez progrese po 6 měsících (%)Přežití po 12 měsících (%)Medián doby přežití (měsíce) Fáze III Irinotekan ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) Irinotekan ve srovnání s 5-FU Irinotekan BSC p hodnoty Irinotekan 5-FU p hodnoty n = 183 n = 90 n = 127 n = 129 NA NA p=0,0001 33,5* 26,7 p=0,03 36,2* 13,8 44,8* 32,4 p=0,0351 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 NA: Neuplatňuje se *: Statisticky významný rozdíl Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30% pacientů přežilo bez příznaků nemoci 6 měsíců a medián doby přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese nemoci byl 18 týdnů. Kromě toho v nekomparativních studiích fáze II, jichž se zúčastnilo 304 pacientů, byly 4 za sebou jdoucí týdny podávány týdenní dávky 125 mg/m 2 ve formě intravenozní infuze po dobu 90 minut; po dávkách následovala 2týdenní přestávka. V těchto studiích byl medián doby do začátku progrese 17 týdnů a medián doby přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 125 mg/m 2 ve srovnání s 3týdenním dávkovacím schématem. Medián doby do výskytu průjmovité stolice byl 11 dní. V kombinované terapii v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem Klinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď dávkami podávanými každé 2 týdny (viz bod 4.2 ), nebo každý týden. Při 2týdenním režimu po dávce 180 mg/m 2 irinotekanu podané první den (den 1) následovala infuze FA (200 mg/m 2 ve formě 2hodinové intravenozní infuze) a 5-FU (400 mg/m 2 ve formě intravenozního bolusu, po němž následovalo 600 mg/m 2 ve formě 22hodinové intravenozní infuze). Následující den (den 2) byla ve stejných dávkách a stejným způsobem opět podána FA a 5-FU. Při týdenním režimu po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m 2 následovala infuze FA (500 mg/m 2 ve formě 2 hodinové intravenozní infuze), a dále 5-FU (2300 mg/m 2 ve formě 24 hodinové intravenozní infuze); tento rozvrh se dodržoval 6 týdnů. Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocená u 198 pacientů: Kombinovaný režim (n=198) Týdenní režim (n=50) 2-týdenní režim (n=148) Irin. +5- FU/FA 5-FU/FA Irin. +5- FU/FA 5-FU/FA Irin. +5- FU/FA 5-FU/FA Procento odpovědi (%)p hodnota 40,8 * 23,1 * 51,2 * 2,6 * 37,5 * 21,6 * p<0,001 p=0,045 p=0,005 Medián doby do progrese (měsíce)p hodnota 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p<0,001 NS p=0,001 Medián doby trvání odpovědi (měsíce)p hodnota 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 NS p=0,043 NS Medián doby trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)p hodnota 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p<0,001 NS p=0,003 Medián doby do selhání léčby (měsíce)p hodnota 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p=0,0014 NS p<0,001 Medián doby přežití (měsíce)p hodnota 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p=0,028 NS p=0,041 Irin: irinotekan 5-FU: 5-fluoruracil, FA: kyselina folinová, NS: nesignifikantní, *: v souladu s analýzou populace podle protokolu Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm 3 ) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5-FU/FA. Kromě toho byl medián doby trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívající irinotekan v kombinaci s 5-FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5-FU/FA (p=0,046). Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách na irinotekanu konstantně později. Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv signifikantně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekanem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekanem bez ovlivnění kvality života. V kombinaci s cetuximabem EMR 62 202-013: Randomizovaná studie prováděná na pacientech s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých ještě nebylo léčeno metastazující onemocnění, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu a infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (5- FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem KRAS divokého typu v rámci populace pacientů s hodnotitelným KRAS statusem činil 64 %. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou uvedeny v tabulce níže: Celková populace Populace s tumorem KRAS divokého typu Proměnná/statistika Cetuximab a FOLFIRI (N=599) FOLFIRI(N=599) Cetuximab a FOLFIRI (N=172) FOLFIRI(N=176) ORR % (95% CI) 46,9 (42,9,51,0) 38,7 (34,8,42,8) 59,3 (51,6,66,7) 43,2 (35,8,50,9) p-hodnota 0,0038 0,0025 PFS Poměr rizika (95% CI) 0,85 (0,726, 0,998) p-hodnota 0,0479 0,0167 CI = interval spolehlivosti; FOLFIRI = irinotekan plus infuze 5-FU/FA, ORR = objective response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí), PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese Kombinace s cetuximabem po selhání irinotekanu – včetně cytotoxické terapie Účinnost kombinace irinotekanu s cetuxambem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60 %, z nichž většina měla tuto hodnotu ≥ 80 %, dostávalo kombinovanou léčbu. EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci irinotekanu a cetuximabu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů). IMCL CP02-9923: Tato otevřená studie u jedné větve pacientů hodnotila kombinovanou terapii u 138 pacientů. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce: Studie n ORR DCR PFS (měsíc) OS (měsíc) n[%] 95% CI n[%] 95% CI Medián 95% CI Medián 95% CI Cetuximab + irinotekan EMR 62 218 50 17,5, 121 48,6, 4,1 2,8, 4,3 8,6 7,6, 9,6 202-007 (22,9) 29,1 (55,5) 62,2 IMCL 138 21 9,7, 84 52,2, 2,9 2,6, 4,1 8,4 7,2, CP02-9923 (15,2) 22,3 (60,9) 69,1 10,3 Cetuximab EMR 62 111 12 5,7, 36 23,9, 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,1 202-007 (10,8) 18,1 (32,4) 42,0 CI = interval spolehlivosti; DCR = disease control rate, míra kontroly choroby (pacienti s celkovou odpovědí, pacienti s částečnou odpovědí nebo stejným stavem po dobu minimálně 6 týdnů); ORR = objective response rate, celkový počet objektivních odpovědí (pacienti s celkovou nebo částečnou odpovědí); OS = celková doba přežití, overall survival time; PFS = progression-free survival, přežívání bez progrese Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než cetuximabu v monoterapii pokud jde o ORR (počet objektivních léčebných odpovědí), DCR (míru kontroly choroby) a PFS (přežívání bez progrese). V randomizovaných studiích nebyl zaznamenán vliv na celkovou dobu přežití (riziko 0,91, p=0,48). V kombinované terapii s bevacizumabem Ve fázi III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie byla zkoumána kombinace bevacizumabu a irinotekanu/5-FU/FA jako první léčby metastazujícího kolonorektálního karcinomu (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5-FU/FA vedlo ke statisticky významnému nárůstu v celkovém přežití. Klinický přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech podskupin pacientů, včetně těch, které byly definovány podle věku, pohlaví, výkonnosti, lokace primárního tumoru, počtu zasažených orgánů a doby trvání nemoci. Další informace najdete také v souhrnu údajů o přípravku bevacizumabu. Výsledky studie AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce: Větev 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo Větev 2Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab a Počet pacientů 411 402 Celkové přežití Medián doby [měsíce] 15,6 20,3 95% Interval bezpečnosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Poměr rizika b 0,660 p hodnota 0,00004 Přežívání bez progrese Medián doby [měsíce] 6,2 10,6 Poměr rizika b 0,54 p hodnota < 0,0001 Celkový počet objektivních odpovědí Poměr [%] 34,8 44,8 95% Interval bezpečnosti 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p hodnota 0,0036 Doba trvání odpovědi Průměrná doba [měsíce] 7,1 10,4 25 – 75 Percentil [měsíce] 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg každé 2 týdny; b vztahuje se ke sledované větvi. V kombinované terapii s kapecitabinem Údaje z randomizované, kontrolované fáze III studie (CAIRO) podporují užívání kapecitabinu se začáteční dávkou 1 000 mg/ m 2 po dobu dvou týdnů a každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem jako první léčbu pro pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo náhodně vybráno, aby prodělalo postupnou léčbu (n = 410) nebo kombinovanou léčbu (n = 410). Postupná léčba se sestává v první léčebné linii z léčby kapecitabinem (1250 mg/m 2 dvakrát denně 14 dní), ve druhé linii irinotekanem (350 mg/m 2 ve dni 1) a ve třetí linii kombinací kapecitabinu (1250 mg/m 2 dvakrát denně 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m 2 ve dni 1). Kombinovaná léčba se sestává v první linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m 2 dvakrát denně 14 dní) kombinované s irinotekanem (250 mg/m 2 ve dni 1) (XELIRI) a ve druhé linii z léčby kapecitabinem (1000 mg/m 2 dvakrát denně 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m 2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly v intervalu tří týdnů. V první linii léčby byl medián doby přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 5,8 měsíců (95% CI, 5,1–6,2 měsíců) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI 7,0–8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002). Údaje z průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované fáze III studie (AIO KRK 0604) podporují užívání kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/ m 2 po dobu dvou týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem jako první léčebnou linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. 115 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou pauzou), irinotekan (200 mg/m 2 podávaných jako 30minutová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m 2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny); celkem 118 randomizovaných pacientů bylo léčeno kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou sedmidenní odpočinkovou pauzou), oxaliplatina (130 mg/m 2 podávaných jako dvouhodinová infuze v den 1 každé tři týdny) a bevacizumab (7,5 mg/m 2 podávaných jako 30-90minutová infuze v den 1 každé tři týdny). Po dobu šesti měsíců bylo přežití bez progrese u populace zamýšlené k léčbě 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková odpověď (kompletní odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab). Farmakokinetické/farmakodynamické údaje Intenzita hlavních toxických účinků objevujících se v souvislosti s irinotekanem (např. průjmu a neutropenie) závisí na expozici (AUC, plocha pod křivkou) původnímu léku a metabolitu SN-38. V monoterapii byla pozorována významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu leukocytů a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38. Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1: Uridin difosfát-glukuronosyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna specifická změna genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus v promotorové oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta spolu s dalšími kongenitálními poruchami exprese UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) je spojována se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy naznačují, že u pacientů s Crigler- Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygotní v UGT1A1*28 alele (Gilbertův syndrom), je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m 2 ). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven. Pacientům, u nichž je známo, že jsou homozygotní v UGT1A1*28, má být podána normálně stanovená zahajovací dávka irinotekanu. Nicméně tito pacienti mají být sledováni na hematologickou toxicitu. Snížená zahajovací dávka irinotekanu se musí zvážit u pacientů, u kterých se hematologická toxicita objevila při předchozí léčbě. Přesné snížení zahajovací dávky u populace těchto pacientů nebylo stanoveno a všechny následné úpravy dávky musí být založeny na toleranci pacienta k léčbě (viz body 4.2 a 4.4 ). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti stanovení genotypu UGT1A1.