Irinotecan Accord 20 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné antinetoplastické látky, inhibítor topoizomerázy I ATC kód: L01CE02 Mechanizmus účinku Experimentálne údaje Irinotekán je polosyntetickým derivátom kamptotecínu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Je to antineoplastická látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa zistilo, že je aktívnejší ako irinotekán v purifikovanej topoizomeráze I a viac cytotoxický ako irinotekán voči niekoľkým tumorovým bunkovým líniám u myší a ľudí. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekánom alebo SN-38 indukuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA replikačnú vetvu a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že táto cytotoxicita je závislá na čase a je špecifická pre S-fázu. In vitro, P-glykoprotein MDR sigmifikantne nerozozná irinotekán a SN-38 a irinotekán preukazuje cytotoxické aktivity proti bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín. Okrem toho, irinotekán má široký protinádorový účinok in vivo proti myšacím modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického duktu, MA16/C adenokarcinóm mliečnej žľazy, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 adenokarcinóm mliečnej žľazy, ST-15 a SC-16 adenokarcinómy žalúdka). Irinotekán účinkuje proti nádorom s expresiou P-glykoproteínu MDR (P388 leukémie rezistentné na vinkristín a doxorubicín). Okrem protinádorového účinku irinotekánu je najdôležitejší farmakologický účinok irinotekánu inhibície acetylcholinesterázy. Klinické údaje V kombinovanej liečbe v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu V kombinovanej liečbe s kyselinou folínovou a 5-fluóruracilom Štúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení buď 2-týždňovým režimom (pozri časť 4.2 ) alebo týždenným režimom. Pri 2-týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotekán v dávke 180 mg/m² raz za 2 týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m² v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracil (400 mg/m² intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia 600 mg/m² v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a dávkovacích režimoch podávajú kyselina folínová a 5-fluóruracil. Pri týždňovom režime po podávaní irinotekánu 80 mg/m² nasleduje infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m² v priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a po nej s 5-fluóruracilom (2 300 mg/m² v priebehu 24 hodín intravenóznou infúziou) po dobu 6 týždňov. V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore popísané režimy, účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 198 pacientov: Kombinované režimy (n = 198) Týždňový režim (n = 50) 2-týždňový režim (n = 148) Irinotekán+5FU/FA 5FU/FA Irinotekán+5FU/FA 5FU/FA Irinotekán+5FU/FA 5FU/FA Rýchlosť odpovede (%) 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * p hodnota p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Medián doby do progresie (mesiace) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p hodnota p < 0,001 NS p = 0,001 Medián doby trvania odpovede (mesiace) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p hodnota NS p = 0,043 NS Medián doby trvania odpovede a stabilizácia (mesiace) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p hodnota p < 0,001 NS p = 0,003 Medián doby do zlyhania liečby (mesiace) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p hodnota p = 0,0014 NS p < 0,001 Medián doby prežívania (mesiace) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p hodnota p = 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluóruracil FA: kyselina folínová NS: nevýznamné *: Analýza populácie podľa protokolu V týždennom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených len s 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm 3 ) bol 5,8 % u pacientov liečených irinotekánom v kombinácii s 5FU/FA a 2,4 % u pacientov liečených len samotným 5FU/FA. Okrem toho, medián doby do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotekán v kombinácii s 5FU/FA ako v skupine, ktorá dostávala len 5FU/FA (p = 0,046). Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia v skupinách liečených irinotekánom. Vývoj celkového zdravotného stavu/kvality života bol mierne lepší v skupine v kombinovanej liečbe s irinotekánom, aj keď nie významne; to ukazuje, že účinnosť irinotekánu v kombinovanej liečbe sa môže dosiahnúť bez ovplyvnenia kvality života. V kombinovanej liečbe s bevacizumabom: Randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia fázy III s aktívnou liečbou hodnotila bevacizumab v kombinácii s irinoteánom/5-FU/FA v prvej línii liečby metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka (štúdia AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii irinotekánu/5-FU/FA viedlo k štatisticky výraznému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru, počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Tiež si pozrite súhrn charakteristických vlastností bevacizumabu. Výsledky účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v uvedenej tabuľke nižšie. AVF2107g Skupina 1 Irinotekán/5FU/FA placebo Skupina 2 Irinotekán/5FU/FA bevacizumab a Počet pacientov 411 402 Celkové prežívanie Medián doby (mesiace) 15,6 20,3 95 % interval spoľahlivosti 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Miera rizika b 0,660 p hodnota 0,00004 Prežívanie bez progresie Medián doby (mesiace) 6,2 10,6 Miera rizika 0,54 p hodnota < 0,0001 Celková rýchlosť odpovede Rýchlosť (%) 34,8 44,8 95 % IS 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p hodnota 0,0036 Trvanie odpovede Medián doby (mesiace) 7,1 10,4 25–75 percentil (mesiace) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0 a 5 mg/kg každé 2 týždne. b V porovnaní s kontrolnou skupinou. V kombinovanej liečbe s cetuximabom EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu plus infúzia 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov) so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s nádormi s génom KRAS divokého typu v skupine pacientov, u ktorých bolo možné vyhodnotiť stav génu KRAS tvoril 64 %. Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke nižšie: Celková populácia Pupulácia s génom KRAS divokého typu Variabilná/štatistika Cetuximab plus FOLFIRI (n = 599) FOLFIRI (n = 599) Cetuximab plus FOLFIRI (n = 172) FOLFIRI (n = 176) ORR % (95 % IS) 46,9 (42,9;51,0) 38,7 (34,8;42,8) 59,3 (51,6;66,7) 43,2 (35,8;50,9) p hodnota 0,0038 0,0025 PFS Miera rizika (95 % IS) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) p hodnota 0,0479 0,0167 IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekán plus infúzia 5-FU/FA, ORR = miera objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie V kombinovanej liečbe s kapecitabínom Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie (CAIRO) fázy III podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m² počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo randomizovaných, aby dostávali buď sekvenčnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú liečbu (n = 410). Sekvenčná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1 250 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní), irinotekánom v druhej línii (350 mg/m² v deň 1) a z kombinácie kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² v deň 1) v tretej línii. Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom v prvej línii (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) kombinovaná s irinotekánom (250 mg/m² v deň 1) (XELIRI) a z kapecitabínu (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatina (130 mg/m² v deň 1) v druhej línii. Všetky liečebné cykly boli podávané v intervale 3 týždňov. Pri liečbe v prvej línii medián doby prežívania bez progresie v populácii všetkých zaradených pacientov (intent-to-treat) bol 5,8 mesiacov (95 % IS; 5,1 – 6,2 mesiacov) v monoterapii s kapecitabínom a 7,8 mesiacov (95 % IS; 7,0 – 8,3 mesiacov) pre XELIRI (p = 0,0002). Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie (AIO KRK 0604) fázy II podporujú užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m² počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekánom a bevacizumabom pre liečbu v prvej línii u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom kombinovaným s irinotekánom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), irinotekán (200 mg/m² ako 30-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu s kapecitabínom kombinovaným s oxaliplatinou plus bevacizumabom; kapecitabín (1 000 mg/m² dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), oxaliplatina (130 mg/m² ako 2-hodinová infúzia v deň 1 každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie 6 mesiacov v populácii všetkých zaradených pacientov bol 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový počet odpovedí (kompletná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bol 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab). V monoterapii v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu: Klinické štúdie fázy II/III sa uskutočnili u viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom liečených podľa 3-týždňového režimu po zlyhaní predchádzajúceho 5-FU režimu. Účinnosť irinotekánu bola hodnotená u 765 pacientov, ktorí mali na začiatku štúdie potvrdenú progresiu ochorenia pri liečbe 5-FU. Fáza III Irinotekán oproti podpornej liečbe Irinotekán oproti 5FU Irinotekán n = 183 Podporná liečba n = 90 p hodnoty Irinotekán n = 127 5FUn = 129 p hodnoty Prežívanie bez progresie ochorenia 6 mesiacov (%) NA NA 33,5 * 26,7 p = 0,03 Prežívanie 12 mesiacov (%) 36,2 * 13,8 p= 0,0001 44,8 * 32,4 p = 0,0351 Medián doby prežívania (mesiace) 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 NA: neaplikovateľné *: Štatisticky významný rozdiel V štúdiách fázy II, ktoré sa uskutočnili so 455 pacientmi v 3-týždňovom dávkovacom režime, bolo prežívanie bez progresie ochorenia 6 mesiacov 30 % a medián doby prežívania bol 9 mesiacov. Medián doby do progresie ochorenia bol 18 týždňov. Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II s 304 pacientmi v týždňovom režime v dávke 125 mg/m² podávanou intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovala 2-týždňová prestávka. V týchto štúdiách bol medián doby do progresie ochorenia 17 týždňov a medián doby prežívania bol 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom dávkovacom režime u 193 pacientov so začiatočnou dávkou 125 mg/m² v porovnaní s 3-týždňovým dávkovacím režimom. Medián doby výskytu prvej tekutej stolice bol deň 11. V kombiácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej liečby s irinotekánom: Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom sa skúmala v dvoch klinických štúdiách. Kombinovanú liečbu podstúpilo celkom 356 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim EGFR, u ktorých zlyhala predchádzajúca cytotoxická liečba s irinotekánom a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60, ale väčšina z nich mala výkonnostný stav podľa Karnofského ≥ 80. EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekánu (218 pacientov) s cetuximabom v monoterapii (111 pacientov). IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jednou skupinou skúmala kombinovanú liečbu u 138 pacientov. Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté nižšie: Štúdia N ORR DCR PFS (mesiace) OS (mesiace) n (%) 95 % IS n (%) 95 % IS Medián 95 % IS Medián 95 % IS Cetuximab + irinotekán EMR 62 202-007 218 50(22,9) 17,5;29,1 121(55,5) 48,6;62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 138 21(15,2) 9,7;22,3 84(60,9) 52,2;69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Cetuximab EMR 62 202-007 111 12(10,8) 5,7;18,1 36(32,4) 23,9;42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 IS = interval spoľahlivosti, DCR = miera kontroly ochorenia (pacienti s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou na liečbu alebo so stabilizovaným ochorením počas aspoň 6 týždňov), ORR = miera objektívnych odpovedí (pacienti s úplnou alebo čiastočnou odpoveďou na liečbu), OS = celkový čas prežívania, PFS = prežívanie bez progresie Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekánom bola lepšia v porovnaní s účinnosťou cetuximabu v monoterapii z hľadiska miery objektívnej odpovede na liečbu (ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V randomizovanej štúdii sa nedokázali účinky na celkové prežívanie (pomer rizika 0,91; p = 0,48).