GADOBUTROL FMK 1MMOL/ML Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetická kontrastní látka, ATC kód: V08C A09 Mechanismus účinku Kontrastní účinky zajišťuje gadobutrol, neionický komplex, který se skládá z trojmocného gadolinia (III) a makrocyklického ligandu kyseliny dihydroxy-hydroxymethylpropyl- tetraazacyklododekan-trioctové (butrol). Farmakodynamické účinky Relaxivita gadobutrolu, měřená in vitro v lidské krvi/plazmě za fyziologických podmínek a při klinicky relevantních silách magnetického pole (1,5 a 3,0 T), je v rozmezí 3,47 – 4,97 l/mmol/s. Při klinických dávkách vysoká relaxivita gadobutrolu způsobuje zkracování relaxačních časů protonů v tkáňové vodě. Stabilita komplexů gadobutrolu byla zkoumána in vitro za fyziologických podmínek (nativní lidské sérum při pH 7,4 a 37 °C) po dobu 15 dnů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Množství iontů gadolinia uvolněných z gadobutrolu bylo pod kvantifikačním limitem 0,1mol% celkového gadolinia, což prokazuje vysokou stabilitu komplexu gadobutrolu za testovaných podmínek. Klinická účinnost V pivotní fázi III studie jater byla průměrná senzitivita v kombinované pre a post-kontrastní MRI pro pacienty léčené gadobutrolem 79 % a specificita byla 81 % pro detekci a klasifikaci suspektních maligních jaterních lézí (analýza založená na pacientech). V pivotní fázi III studie ledvin byla průměrná senzitivita 91 % (analýza založená na pacientech) a 85 % (analýza založená na lézích) pro klasifikaci maligních a benigních renálních lézí. Průměrná specificita v analýze založené na pacientech byla 52 % a v analýze založené na lézích 82 %. Zvýšení senzitivity z prekontrastní na kombinovanou pre a postkontrastní MRI pro pacienty léčené gadobutrolem bylo 33 % ve studii jater (analýza založená na pacientech) a 18 % ve studii ledvin (analýza založená na pacientech i lézích). Zvýšení specificity z prekontrastní na kombinovanou pre a postkontrastní MRI bylo 9 % ve studii jater (analýza založená na pacientech), zatímco ve studii ledvin nebylo žádné zvýšení specificity (analýza založená na pacientech i lézích). Všechny výsledky jsou průměrné výsledky získané ve zaslepených posuzovatelských studiích. Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ (zkřížené) porovnání byl gadobutrol srovnáván s gadoterát-megluminem (oba v dávce 0,1 mmol/kg) při vizualizaci cerebrálních neoplastických lézí (enhancing lesions) u 132 pacientů. Primární cílový parametr účinnosti byla celková preference podle mediánového zaslepeného posuzovatele buď pro gadobutrol nebo gadoterát-meglumin. Superiorita pro gadobutrol byla prokázána pomocí p-hodnoty 0,0004. V detailu, preference pro gadobutrol byla uvedena u 42 pacientů (32%) ve srovnání s celkovou preferencí pro gadoterát-meglumin u 16 pacientů (12%). U 74 pacientů (56%) nebyla udána preference pro jednu ani druhou kontrastní látku. Pro sekundární proměnné poměru „lesion-to-brain“ bylo zjištěno, že jsou statisticky významně vyšší pro gadobutrol (p<0,0003). Procentuální zvýšení kontrastu bylo vyšší pro gadobutrol ve srovnání s gadoterát-megluminem se statisticky významným rozdílem pro zaslepeného posuzovatele (p<0,0003). Poměr „contrast-to-noise“ vykazoval vyšší průměrnou hodnotu pro gadobutrol (129) ve srovnání s gadoterát-megluminem (98). Rozdíl nebyl statisticky významný. Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ porovnání byl gadobutrol ve snížené dávce 0,075 mmol/kg srovnáván s gadoterát-megluminem ve standardní dávce 0,1 mmol/kg pro kontrastní MRI CNS u 141 pacientů se zesílením CNS léze na MRI zesílené gadoterát-megluminem. Primární proměnné zahrnovaly zvýšení kontrastu lézí, morfologii lézí a vymezení hranic lézí. Snímky byly analyzovány třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli. U všech tří primárních proměnných (zachováno alespoň 80 % účinku) na základě průměrného hodnotitele byla prokázána noninferiorita vůči gadoterát-megluminu, pokud jde o stupeň zlepšení oproti nekontrastnímu zobrazování. Průměrný počet lézí detekovaných gadobutrolem (2,14) a gadoterátem (2,06) byl podobný. Pediatrická populace Byly provedeny dvě studie fáze I/III po jednorázovém podání, studie u 138 pediatrických subjektů navržená pro CE-MRI vyšetření CNS, jater a ledvin nebo CE-MRA a studie u 44 subjektů ve věku 0 - <2 roky (včetně novorozenců) navržená k provedení rutinního CE-MRI vyšetření jakékoliv části těla. Byla prokázána diagnostická účinnost a zvýšení diagnostické spolehlivosti pro všechny parametry hodnocené ve studiích a mezi pediatrickými věkovými skupinami nebyly ve srovnání s dospělými zjištěny rozdíly. Gadobutrol byl v těchto studiích dobře tolerován se stejným bezpečnostním profilem gadobutrolu jako u dospělých. Klinická bezpečnost Typ a frekvence nežádoucích reakcí po podání gadobutrolu v různých indikacích byly hodnoceny v rozsáhlé mezinárodní multicentrické prospektivní neintervenční studii (GARDIAN). Populace pro hodnocení bezpečnosti zahrnovala 23 708 pacientů všech věkových skupin včetně dětí (n=1142; 4,8 %) a starších osob (n=4330, 18,3 % ve věku od 65 do < 80 let a n = 526, 2,2 % ve věku ≥ 80 let). Medián věku byl 51,9 roku. Celkem 202 pacientů (0,9 %) hlásilo celkově 251 nežádoucích účinků (NÚ), 170 pacientů (0,7 %) hlásilo 215 příhod, které byly kategorizovány jako nežádoucí účinek léčivého přípravku (NÚL), z nichž většina (97,7 %) byly mírné až střední intenzity. Nejčastěji dokumentovaným NÚL byly nauzea (0,3 %), zvracení (0,1 %) a závrať (0,1 %). Frekvence NÚL byla 0,9 % u žen a 0,6 % u mužů. Ve frekvenci NÚL nebyly žádné rozdíly ve vztahu k dávce gadobutrolu. Čtyři ze 170 pacientů s NÚL (0,02 %) byli postiženi závažnými nežádoucími účinky (ZNÚ), v jednom případě (anafylaktický šok) s fatálním následkem. V pediatrické populaci byly NÚ hlášeny u 8 z 1142 dětí (0,7 %). U šesti dětí byly tyto NÚ klasifikovány jako NÚL (0,5 %). Porucha funkce ledvin V prospektivní farmakoepidemiologické studii (GRIP) ke zhodnocení velikosti potenciálního rizika rozvoje NSF (nefrogenní systémová fibróza) u pacientů s poruchou funkce ledvin dostalo 908 pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin gadobutrol ve standardní dávce schválené pro CE-MRI. Všichni pacienti, včetně 234 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), kteří nedostávali jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium, byli sledováni po dobu následujících dvou let ohledně známek a příznaků NSF. U žádného pacienta zařazeného ve studii se NSF nerozvinula.