Gadovist 1,0 mmol/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetické kontrastné látky.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód : V08CA09 Mechanizmus účinku Zvýšenie kontrastu umožňuje gadobutrol, neiónový komplex obsahujúci trojmocné gadolínium (III) a makrocyklický ligand, kyselinu dihydroxy-hydroxymetylpropyl-tetraazacyklododekán-trioctovú (butrol). Farmakodynamické účinky Relaxivita gadobutrolu, meraná in vitro v ľudskej krvi/plazme za fyziologických podmienok a pri klinicky relevantných intenzitách magnetického poľa (1,5 a 3,0 T), je v rozsahu 3,47-4,97 l/mmol/s. Pri klinických dávkach vyššie uvedená relaxivita gadobutrolu spôsobuje skracovanie relaxačných časov protónov v tkanivovej vode. Stabilita komplexu gadobutrolu sa skúmala in vitro za fyziologických podmienok (v natívnom ľudskom sére pri pH 7,4 a 37 °C) počas 15 dní. Množstvo iónov gadolínia uvoľnených z gadobutrolu bolo pod kvantifikačným limitom 0,1 mol% celkového gadolínia, čo dokazuje vysokú stabilitu komplexu gadobutrolu za testovaných podmienok. Klinická účinnosť V pivotnej štúdii zobrazovania pečene fázy III dosahovala priemerná citlivosť v kombinovanej pred- a postkontrastnej MRI u pacientov, ktorým sa podával Gadovist hodnotu 79 % a špecifickosť dosahovala hodnotu 81 % pre detekciu lézií a klasifikáciu suspektných malígnych lézií pečene (analýza založená na údajoch o pacientoch). V pivotnej štúdii zobrazovania obličiek fázy III dosahovala priemerná citlivosť hodnotu 91% (analýza založená na údajoch o pacientoch) a 85 % (analýza založená na údajoch o léziách) pre klasifikáciu malígnych a benígnych lézií obličiek. Priemerná špecifickosť v analýze založenej na údajoch o pacientoch bola 52 % a v analýze založenej na údajoch o léziách 82 %. Zvýšenie citlivosti z predkontrastnej fázy pre kombinovanú pred- a postkontrastnú MRI pre pacientov liečených Gadovistom dosahovalo hodnotu 33 % v štúdii zobrazovania pečene (analýza založená na údajoch o pacientoch) a 18 % v štúdii zobrazovania obličiek (analýza založená na údajoch o pacientoch ako aj analýza založená na údajoch o léziách). Zvýšenie špecifickosti z predkontrastnej fázy pre kombinovanú pred- a postkontrastnú MRI v štúdii zobrazovania pečene (analýza založená na údajoch o pacientoch) dosahovalo hodnotu 9 %, pričom v štúdii zobrazovania obličiek nedošlo k žiadnemu zvýšeniu špecifickosti (analýza založená na údajoch o pacientoch aj analýza založená na údajoch o léziách). Všetky výsledky predstavujú priemerné výsledky získané v štúdiách s hodnotiteľmi v podmienkach zaslepenia. V štúdii dizajnovanej ako intraindividuálne prekrížené (crossover) porovnanie sa Gadovist porovnával s meglumínium-gadoterátom (oba v dávke 0,1 mmol/kg) u 132 pacientov pri vizualizácii zvýraznených cerebrálnych neoplastických lézií. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola celková preferencia buď Gadovistu alebo meglumínium-gadoterátu mediánom hodnotiteľov v podmienkach zaslepenia. Superioritu Gadovistu demonštrovala hodnota p=0,0004. Preferencia Gadovistu bola stanovená u 42 pacientov (32%) v porovnaní s celkovou preferenciou pre meglumínium-gadoterát u 16 pacientov (12%). U 74 pacientov (56 %) sa nestanovila preferencia pre žiadnu z uvedených kontrastných látok. V sekundárnych premenných sa podiel mozgových lézií zistil štatisticky vyšší pre Gadovist (p < 0,0003). Zvýšenie kontrastu bolo u Gadovistu v porovnaní s meglumínium-gadoterátom percentuálne vyššie, so štatisticky významným rozdielom u hodnotiteľov v podmienkach zaslepenia (p < 0,0003). Pomer kontrastu k šumu ukázal vyššiu priemernú hodnotu pre Gadovist (129) v porovnaní s meglumínium-gadoterátom (98). Rozdiel nebol štatisticky významný. V štúdii dizajnovanej ako intraindividuálne prekrížené (crossover) porovnanie sa gadobutrol v zníženej dávke 0,075 mmol/kg porovnával s meglumínium-gadoterátom v jeho štandardnej dávke 0,1 mmol/kg pre MRI kontrastné vyšetrenie CNS u 141 pacientov so zvýraznenými léziami CNS na MRI zosilnenej meglumínioum-gadoterátom. Primárne premenné zahŕňali zvýšenie kontrastu lézií, morfológiu lézií a vymedzenie hraníc lézií. Snímky boli analyzované tromi nezávislými zaslepenými hodnotiteľmi. U všetkých troch primárnych premenných (aspoň 80 % zachovaného účinku) bola na základe priemerného hodnotiteľa preukázaná neinferiorita oproti meglumínium-gadoterátu, pokiaľ ide o stupeň zlepšenia oproti zobrazovaniu bez zvýšenia kontrastu. Priemerný počet lézií zistených gadobutrolom (2,14) a gadoterátom (2,06) bol podobný. Pediatrická populácia Vykonali sa dve štúdie fázy I/III s jednorazovou dávkou, so 138 pediatrickými pacientmi na vyšetrenie CNS, pečene a obličiek s použitím CE-MRI alebo vyšetrenie s použitím CE-MRA a so 44 pacientmi vo veku 0-<2 roky (vrátane donosených novorodencov) na rutinné vyšetrenie ktorejkoľvek časti tela s použitím CE-MRI. Diagnostická účinnosť a zvýšenie diagnostickej spoľahlivosti sa preukázali vo všetkých parametroch hodnotených v štúdiách a medzi pediatrickými vekovými skupinami a dospelými sa nepozorovali rozdiely. Gadovist bol v týchto štúdiách dobre tolerovaný s rovnakým bezpečnostným profilom gadobutrolu ako u dospelých. Klinická bezpečnosť V rozsiahlom medzinárodnom prospektívnom neintervenčnom skúšaní (GARDIAN) sa hodnotili druh a frekvencia nežiaducich reakcií po podaní Gadovistu v rôznych indikáciách. Populácia pre hodnotenie bezpečnosti zahŕňala 23 708 pacientov všetkých vekových skupín vrátane detí (n = 1 142; 4,8 %) a starších osôb (n = 4 330; 18,3 % vo veku od 65 do <80 rokov a n = 526; 2,2 % vo veku ≥ 80 rokov). Medián veku bol 51,9 rokov. 202 pacientov (0,9 %) hlásilo celkom 251 nežiaducich udalostí (AE, adverse event) a 170 pacientov (0,7 %) hlásilo 215 udalostí klasifikovaných ako nežiaduce reakcie (ADR, adverse drug reaction), z ktorých väčšina (97,7 %) mala miernu až stredne silnú intenzitu. Najčastejšie dokumentovanými ADR boli nauzea (0,3 %), vracanie (0,1 %) a závraty (0,1 %). Miera ADR bola 0,9 % u žien a 0,6 % u mužov. Neboli zistené žiadne rozdiely v miere ADR vo vzťahu k dávke gadobutrolu. Štyria zo 170 pacientov s ADR (0,02 %) mali závažnú nežiaducu udalosť, pričom jedna udalosť (anafylaktický šok) skončila fatálne. V pediatrickej populácii boli AE hlásené u 8 z 1 142 (0,7 %) detí. U šiestich detí boli tieto AE klasifikované ako nežiaduce reakcie (0,5 %). Porucha funkcie obličiek V prospektívnej farmakoepidemiologickej štúdii (GRIP) na vyhodnotenie rozsahu potenciálneho rizika rozvoja NSF u pacientov s poruchou funkcie obličiek dostalo Gadovist v štandardnej dávke schválenej pre CE-MRI 908 pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. Všetci pacienti, vrátane 234 so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), ktorí nedostávali iné GBCA, boli v priebehu dvoch rokov sledovaní kvôli prejavom a príznakom NSF. U žiadneho pacienta zaradeného do štúdie sa NSF nerozvinula.