FABRAZYME 35MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód: A16AB04. Fabryho nemoc Fabryho nemoc je dědičné heterogenní a multisystémové progresivní onemocnění, které postihuje muže i ženy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je charakterizováno nedostatkem α-galaktosidázy. Snížená nebo chybějící aktivita α- galaktosidázy má za následek zvýšené koncentrace GL-3 a s ním související rozpustné formy lyso- GL-3 v plazmě a kumulaci GL-3 v lysosomech mnoha typů buněk včetně endoteliálních a parenchymálních, což nakonec vede k život ohrožujícímu klinickému zhoršení v důsledku renálních, kardiálních a cerebrovaskulárních komplikací. Mechanismus účinku Účelem enzymatické substituční terapie je obnovit úroveň enzymatické aktivity dostatečné k odstranění kumulovaného substrátu z tkání orgánů a tím k zamezení, stabilizaci nebo obratu v progresivním poklesu funkce těchto orgánů před vznikem nevratného poškození. Po intravenózní infuzi je agalsidáza beta rychle odstraňována z krevního oběhu a vázána vaskulárními endoteliálními a parenchymálními buňkami do lysosomů, pravděpodobně prostřednictvím receptorů manózo-6-fosfátu, manózy a asialoglykoproteinů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Fabrazyme byla hodnocena ve dvou studiích u dětí, jedné studii pro určení dávky, ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích, jedné otevřené rozšířené studii zahrnující muže i ženy a publikované ve vědecké literatuře. Ve studii pro určení dávky byly hodnoceny účinky dávek 0,3, 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 týdny a dávek 1,0 a 3,0 mg/kg jednou za 2 dny. Při všech uvedených dávkách byla pozorována redukce GL-3 v ledvinách, srdci, kůži a plazmě. Pokles GL-3 v plazmě závisel na dávce, byl však méně konzistentní při dávce 0,3 mg/kg. Reakce související s podáním infuze byly navíc závislé na dávce. V první klinické placebem kontrolované studii zahrnující 58 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým fenotypem (56 mužů a 2 ženy) se účinnost přípravku Fabrazyme na odstranění GL-3 z vaskulárního endotelu ledvin projevila po 20 týdnech léčby. Tohoto odstranění bylo dosaženo u 69 % (20 z 29) pacientů léčených přípravkem Fabrazyme, ale u žádného z pacientů, kterým bylo aplikováno placebo (p<0,001). Toto zjištění bylo dále podepřeno statisticky významným poklesem GL-3 inkluzí v ledvinách, srdci a kůži společně i v jednotlivých orgánech pacientů léčených agalsidázou beta oproti pacientům užívajícím placebo (p<0,001). Trvalé odstranění GL-3 z vaskulárního endotelu ledvin po léčbě agalsidázou beta bylo dále prokázáno v rozšířené otevřené pokračovací studii. Odstranění bylo dosaženo u 47 ze 49 pacientů (96 %), u nichž byly k dispozici informace v 6. měsíci a u 8 z 8 pacientů (100 %) u nichž byly k dispozici informace na konci studie (celkem až 5 let léčby). Odstranění GL-3 bylo rovněž dosaženo u několika dalších typů buněk z ledvin. Léčba vedla k rychlé normalizaci plazmatických hladin GL-3, které zůstaly normální během 5 let. Renální funkce, měřená rychlostí glomerulární filtrace a kreatininem v séru, rovněž tak proteinurie, zůstávala stabilní u většiny pacientů. Účinek přípravku Fabrazyme na ledviny byl však omezen u pacientů s pokročilým onemocněním ledvin. I když nebyly provedeny žádné systematické studie pro posouzení účinku na neurologické známky a příznaky, výsledky rovněž naznačují, že u pacientů může dojít ke snížení bolesti a zvýšení kvality života po enzymatické substituční terapii. Pro zjištění, zda přípravek Fabrazyme snižuje četnost výskytu renálního, kardiálního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo úmrtí byla provedena další dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie zahrnující 82 pacientů s Fabryho nemocí s klasickým fenotypem (72 mužů a 10 žen). Počet klinických příhod byl podstatně nižší u pacientů léčených přípravkem Fabrazyme v porovnání s pacienty léčenými placebem [snížení rizika = 53 % u populace „intent-to-treat“ (p=0,0577), snížení rizika = 61 % u populace podle protokolu (p=0,0341)]. Tento výsledek byl konzistentní při hodnocení renálních, kardiálních i cerebrovaskulárních příhod. Dvě velké observační studie sledovaly skupinu pacientů (n=89 až 105), kteří dostávali standardní dávku přípravku Fabrazyme (1,0 mg/kg každé 2 týdny) nebo sníženou dávku přípravku Fabrazyme (0,3–0,5 mg/kg každé 2 týdny) a následně byli převedeni na agalsidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týdny) nebo byli přímo převedeni na agalsidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týdny). Vzhledem k observačnímu, multicentrickému designu těchto studií založenému na reálné klinické praxi existují matoucí faktory ovlivňující interpretaci výsledků, včetně výběru pacientů a zařazení do léčebných skupin a dostupných parametrů mezi centry v čase. Vzhledem k vzácnosti výskytu Fabryho nemoci se populace v observačních studií překrývala a léčebné skupiny v příslušných studiích byly malé. Kromě toho zůstala většina pacientů se závažnějším průběhem onemocnění, zejména muži, na standardní dávce přípravku Fabrazyme, zatímco pacienti s méně závažným průběhem onemocnění a ženy byli častěji převáděni na jinou léčbu. Srovnání mezi skupinami se proto musí interpretovat s opatrností. Ve skupině pacientů používajících standardní dávku přípravku Fabrazyme nebyly prokázány žádné významné změny kardiálních, renálních nebo neurologických funkcí ani v příznacích souvisejících s Fabryho nemocí. Podobně nebyly pozorovány žádné významné změny kardiálních nebo neurologických funkcí u pacientů ve skupině se snižující se dávkou přípravku Fabrazyme. U pacientů léčených nižší dávkou (p <0,05) však bylo pozorováno zhoršení renálních parametrů podle měření odhadované rychlostí glomerulární filtrace (eGFR). Roční poklesy eGFR byly zmírněny u pacientů, kteří byli převedeni zpět na standardní dávku přípravku Fabrazyme. Tyto výsledky odpovídají výsledkům získaným v rámci 10letého následného sledování v kanadském registru Fabryho nemoci. V observačních studiích byl u pacientů, kteří dostávali sníženou dávku agalsidázy beta, pozorován nárůst symptomů souvisejících s Fabryho nemocí (např. gastrointestinální bolest, průjem). Po uvedení přípravku na trh byly získány také zkušenosti s pacienty, kteří léčbu přípravkem Fabrazyme zahájili dávkou 1 mg/kg každé 2 týdny a poté po delší dobu dostávali sníženou dávku. U některých z těchto pacientů byla spontánně hlášena zvýšená frekvence výskytu některých z následujících symptomů: bolest, parestezie, průjem, stejně jako kardiální příznaky, příznaky spojené s centrálním nervovým systémem a renální příznaky. Tyto hlášené symptomy připomínají přirozený průběh Fabryho nemoci. V analýze provedené v registru Fabryho nemoci byla incidence (95% interval spolehlivosti) první závažné klinické příhody u klasických pacientů mužského pohlaví léčených přípravkem Fabrazyme s přetrvávajícími IgG protilátkami proti agalsidáze beta 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03 70,70) a 56,07 (30,65; 94,07) na 1 000 osoboroků ve skupině s nízkým, středním a vysokým titrem. Tyto pozorované rozdíly nebyly statisticky významné. Pediatrická populace V jedné otevřené pediatrické studii bylo šestnáct pacientů (ve věku 8–16 let; 14 mužů, 2 ženy) s Fabryho nemocí léčeno po dobu jednoho roku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny. Odstranění GL-3 v endotelu povrchových kožních cév bylo dosaženo u pacientů s kumulací GL-3 při vstupním vyšetření. U 2 pacientek byla kumulace GL-3 v endotelu povrchových kožních cév při vstupním vyšetření nízká nebo žádná, proto lze tento závěr aplikovat pouze u mužských pacientů. V další 5leté otevřené pediatrické studii bylo 31 pacientů mužského pohlaví ve věku od 5 do 18 let randomizováno před nástupem klinických symptomů zahrnujících důležité orgány a léčených dvěma nízkodávkovými režimy agalsidázy beta 0,5 mg/kg každé 2 týdny nebo 1,0 mg/kg každé 4 týdny. Výsledky v obou léčebných skupinách byly podobné. Skóre GL-3 v endotelu povrchových kožních kapilár bylo během léčby sníženo na nulu nebo se drželo na nule u 19/27 pacientů, kteří dokončili studii bez navýšení dávky. Výchozí biopsie i biopsie po 5 letech byly získány v podskupině 6 pacientů: u všech bylo skóre GL-3 v endotelu ledvinných kapilár sníženo na nulu, ale byly pozorovány vysoce variabilní účinky GL-3 podocytů se snížením u 3 pacientů. Deset (10) pacientů splnilo kritéria pro zvýšení dávky podle protokolu, dvěma (2) byla zvýšena dávka na doporučenou dávku 1,0 mg/kg jednou za 2 týdny.