Fabrazyme 35 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: A16AB04. Fabryho choroba Fabryho choroba je dedičné heterogénne a multisystémové progresívne ochorenie, postihujúce mužov aj ženy. Je charakterizovaná deficitom α-galaktozidázy. Znížená alebo chýbajúca aktivita α- galaktozidázy má za následok prítomnosť zvýšených koncentrácií GL-3 a s tým spojenú jeho rozpustnú formu lyzo-GL-3 v plazme a hromadenie globotriaosylceramidu (GL-3) v lyzozómoch viacerých typoch buniek, vrátane buniek endotelu a parenchýmu, čo môže v konečnom štádiu viesť k život ohrozujúcim klinickým stavom v dôsledku obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych komplikácií. Mechanizmus pôsobenia Odôvodnenie pre enzýmovú substitučnú liečbu spočíva v obnovení úrovne enzymatickej aktivity, dostatočnej na hydrolýzu akumulovaného substrátu, čím sa predchádza, stabilizuje, alebo odvracia progresívne zhoršovanie funkcií týchto orgánov skôr, ako sa objavia ireverzibilné poškodenia. Po intravenóznej infúzii sa betaagalzidáza rýchlo odstraňuje z obehu a je vychytávaná cievnym endotelom a bunkami parenchýmu do lyzozómov, pravdepodobne pomocou manózo-6-fosfátu, manózy a receptormi pre asialoglykoproteín. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť Fabrazyme bola stanovená v dvoch štúdiách s deťmi, v jednej štúdii zameranej na určenie dávky, v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách, v jednej otvorenej rozširujúcej štúdii u pacientov mužského aj ženského pohlavia a v publikovanej vedeckej literatúre. V štúdii na určenie dávky boli vyhodnocované účinky dávok 0,3; 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva týždne a dávky 1,0 a 3,0 mg/kg podávané raz každé dva dni. Pri všetkých dávkach bolo v obličkách, srdci, pokožke a plazme pozorované zníženie GL-3. Odstraňovanie plazmového GL-3 bolo uskutočnené v závislosti na dávke; pri dávke 0,3 mg/kg bolo odstraňovanie menej konzistentné. Okrem toho záviseli od dávky aj reakcie spojené s infúziou. V prvej placebom kontrolovanej klinickej štúdii s 58 pacientmi s Fabryho chorobou s klasickým fenotypom (56 mužov a 2 ženy) bol Fabrazyme účinný pri odstraňovaní GL-3 z vaskulárneho endotelu obličiek po liečbe trvajúcej 20 týždňov. Tento klírens sa dosiahol u 69 % (20/29) pacientov liečených liekom Fabrazyme, avšak nebol pozorovaný v placebo skupine (p<0,001). Tento nález bol podporený štatisticky signifikantným kombinovaným poklesom inklúzií GL-3 v obličkách, srdci a koži a v jednotlivých orgánoch u pacientov liečených betaagalzidázou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (p<0,001). Trvalý klírens GL-3 z cievneho endotelu obličiek po liečbe betaagalzidázou bol do väčších detailov preukázaný v otvorenej rozširujúcej štúdii. Toto bolo preukázané u 47 zo 49 pacientov (96 %) s dostupnými údajmi v 6. mesiaci a u 8 z 8 pacientov (100 %) s dostupnými údajmi na konci štúdie (celkovo až 5 rokov liečby). Klírens GL-3 bol taktiež preukázaný v niektorých ďalších typoch buniek obličiek. Plazmatické hladiny GL-3 sa počas liečby rýchle normalizovali a zostali normálne počas 5 rokov. Funkcia obličiek, meraná glomerulárnou filtráciou a hladinou kreatinínu v sére ako aj proteinúriou, zostala stabilná u väčšiny pacientov. Avšak, účinok liečby liekom Fabrazyme na funkciu obličiek bol obmedzený u niektorých pacientov s pokročilým ochorením obličiek. Aj keď nebola prevedená žiadna špecifická štúdia na určenie účinkov na neurologické príznaky a symptómy, výsledky taktiež naznačujú, že sa u pacientov môže dosiahnuť zmenšenie bolesti a zvýšenie kvality života po substitučnej liečbe náhradou enzýmu. V ďalšej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii vykonanej s 82 pacientmi s Fabryho chorobou s klasickým fenotypom (72 mužov a 10 žien) sa hodnotilo, či Fabrazyme znižuje výskyt obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení a úmrtí z týchto príčin. U pacientov liečených Fabrazymom bol počet klinických zásahov významne nižší ako u pacientov užívajúcich placebo (zníženie rizika = 53 % cieľová populácia (p=0,0577); zníženie rizika = 61 % protokolárna populácia (p=0,0341)). Tieto výsledky boli rovnaké medzi jednotlivými skupinami obličkových, srdcových alebo cerebrovaskulárnych ochorení. Dve veľké observačné štúdie sledovali skupinu pacientov (n = 89 až 105), ktorí dostávali štandardnú dávku Fabrazymu (1,0 mg/kg každé 2 týždne) alebo zníženú dávku Fabrazymu (0,3-0,5 mg/kg každé 2 týždne) a následne boli prevedení na agalzidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týždne) alebo boli priamo prevedení na agalzidázu alfa (0,2 mg/kg každé 2 týždne). Vzhľadom k observačnému, multicentrickému dizajnu týchto štúdií založenému na reálnej klinickej praxi existujú mätúce faktory ovplyvňujúce interpretáciu výsledkov, vrátane výberu pacientov a zaradenia do liečebných skupín a dostupných parametrov medzi centrami v čase. Vzhľadom k vzácnosti výskytu Fabryho choroby sa populácia v observačných štúdiách prekrývala a liečebné skupiny v príslušných štúdiách boli malé. Okrem toho zostala väčšina pacientov so závažnejším priebehom ochorenia, zvlášť muži, na štandardnej dávke Fabrazymu, zatiaľ čo pacienti s menej závažným priebehom ochorenia a ženy boli častejšie prevádzaní na inú liečbu. Porovnania medzi skupinami sa preto musia interpretovať s opatrnosťou. U skupiny pacientov užívajúcich štandardnú dávku Fabrazymu neboli preukázané žiadne významné zmeny funkcie srdca, obličiek alebo neurologických orgánov ani v príznakoch súvisiacich s Fabryho chorobou. Podobne neboli pozorované žiadne významné zmeny srdcových alebo neurologických funkcií u pacientov v skupine so znižujúcou sa dávkou Fabrazymu. U pacientov liečených nižšou dávkou (p <0,05) však bolo pozorované zhoršenie renálnych parametrov, meraných odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR). Ročné poklesy eGFR boli zmiernené u pacientov, ktorí boli prevedení späť na štandardnú dávku Fabrazymu. Tieto výsledky zodpovedali výsledkom získaným v rámci 10-ročného sledovania v kanadskom registri Fabryho choroby. V observačných štúdiách bol pozorovaný zvýšený výskyt symptómov súvisiacich s Fabryho chorobou (napr. gastrointestinálna bolesť, hnačka) u pacientov, ktorí dostávali zníženú dávku betaagalzidázy. Po uvedení lieku na trh boli získané aj skúsenosti od pacientov, ktorí začali s liečbou liekom Fabrazyme s dávkou 1 mg/kg každé 2 týždne a potom dostávali dlhšiu dobu zníženú dávku. U niektorých týchto pacientov bolo spontánne hlásené zvýšenie nasledujúcich príznakov: bolesť, parestézia a hnačka, ako aj srdcové prejavy, prejavy centrálneho nervového systému a obličiek. Tieto hlásené príznaky boli podobné ako prirodzený priebeh Fabryho choroby. V analýze vykonanej v registri Fabryho choroby bola incidencia (95 % interval spoľahlivosti) prvej závažnej klinickej príhody u klasických pacientov mužského pohlavia liečených Fabrazymom s pretrvávajúcimi IgG protilátkami proti antiagalzidáze beta 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70), a 56,07 (30,65; 94,07) na 1 000 osobo-rokov v skupine s nízkym, stredným a vysokým titrom. Tieto pozorované rozdiely neboli štatisticky významné. Pediatrická populácia V jednej otvorenej pediatrickej štúdii, bolo šestnásť pacientov s Fabryho chorobou (8 – 16 rokov; 14 chlapcov a 2 dievčatá) liečených po dobu jedného roka dávkou 1,0 mg/kg každé 2 týždne. Klírens GL- 3 v povrchovom cievnom endotele bol preukázaný u všetkých pacientov, u ktorých bola pozorovaná akumulácia GL-3 pri základnom meraní. U 2 dievčat bola pozorovaná nízka alebo žiadna akumulácia GL-3 v povrchovom cievnom endotele pri základnom meraní. Z tohto dôvodu je možné tento záver vzťahovať len na pacientov mužského pohlavia. V ďalšej 5 ročnej otvorenej pediatrickej štúdii bolo randomizovaných 31 pacientov mužského pohlavia vo veku od 5 do 18 rokov pred objavením sa klinických príznakov týkajúcich sa hlavných orgánov a liečených s dvomi nižšími dávkovacími režimami betaagalzidázy, 0,5 mg/kg každé 2 týždne alebo 1,0 mg/kg každé 4 týždne. Výsledky boli medzi oboma liečenými skupinami podobné. Skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu pokožky bolo zredukované alebo udržiavané na nule vo všetkých časových bodoch od vstupného vyšetrenia po ukončenie liečby u 19/27 pacientov, ktorí dokončili štúdiu bez zvýšenia dávky. Z podskupiny 6 pacientov boli získané obidve základné merania a 5-ročné biopsie obličiek: u všetkých bolo skóre GL-3 povrchového kapilárneho endotelu zredukované na nulu, ale boli pozorované vysoko variabilné účinky u GL-3 podocytu, so znížením u 3 pacientov. Desať (10) pacientov splnilo protokolom dané kritériá zvýšenia dávky, dvaja (2) mali zvýšenú dávku oproti odporúčanej dávke 1,0 mg/kg každé 2 týždne.