ERLOTINIB KRKA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EB02. Mechanismus účinku Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor/receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Erlotinib silně inhibuje intracelulární fosforylaci EGFR. EGFR je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich smrt. Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. Vzhledem k blokádě sestupné signální dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru. Klinická účinnost Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR (erlotinib podáván v monoterapii) Účinnost erlotinibu v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla provedena u pacientů kavkazské (bílé) rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou. Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená zkoušejícím v klinické studii ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) Tabulka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu versus chemoterapie v klinické studii ML20650 (EURTAC) Erlotinib Chemoterapie Poměr rizik(95% CI) p-hodnota Předem plánovaná průběžná analýza (35 % datnutných pro analýzu celkového přežití)(n =153)Ukončení sběru údajů:srpen 2010 n=77 n=76 Primární cílový parametr: Doba přežití bez progrese (medián v měsících)* Hodnoceno zkoušejícími ** 9,4 5,2 0,42 p<0,0001 [0,27-0,64] Nezávislé hodnocení ** 10,4 5,4 0,47 p=0,003 [0,27-0,78] Četnost objektivní odpovědi(CR/PR) 54,5% 10,5% p<0,0001 Celkové přežití (měsíce) 22,9 18,8 0,80[0,47-1,37] p=0,4170 Explorativní analýza (40 % dat nutných pro analýzu celkového přežití) (n =173)Ukončení sběru údajů: leden 2011 n=86 n=87 Doba přežití bez progrese (medián v měsících), Hodnocenozkoušejícími 9,7 5,2 0,37[0,27-0,54] p<0,0001 Četnost objektivní odpovědi(CR/PR) 58,1% 14,9% p<0,0001 Celkové přežití (měsíce) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702 Aktualizovaná analýza (62 % dat nutných pro analýzu celkového přežití) (n =173)Ukončení sběru údajů: duben 2012 n=86 n=87 Doba přežití bez progrese (medián v měsících) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001 Celkové přežití (měsíce) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149 CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď * Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí. ** Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese zkoušejícími a při nezávislém hodnocení byla 70 %. *** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu erlotinibem. Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (erlotinib podáván v monoterapii) Účinnost a bezpečnost erlotinibu v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, který neprogredoval po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě erlotinibem v dávce 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik= 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované explorativní analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10; 95% interval spolehlivosti 0,04-0,25; p<0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval spolehlivosti; 0,34–2,02). Šedesát sedm % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, bylo ve druhé nebo další linii léčeno inhibitory EGFR-TKI. Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie založené na platině. Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených erlotinibem v udržovací léčbě nepotvrdilo superioritu ve srovnání s erlotinibem podaným ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR aktivačních mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán rozdíl mezi léčbou erlotinibem a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval spolehlivosti 0,80- 1,11; p=0,48). Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno erlotinib používat u pacientů bez EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (erlotinib podáván v monoterapii) Účinnost a bezpečnost erlotinibu jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván erlotinib v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), výskyt odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití. Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí stav stupně 2 dle ECOG a 9 % mělo výchozí stav stupně 3. Ve skupinách léčených erlotinibem a placebem bylo 93 % resp. 92 % všech pacientů v předchozím režimu léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů prodělalo předchozí terapii taxanem. Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené erlotinibem ve vztahu ke skupině, jíž bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené erlotinibem resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené erlotinibem byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) ve srovnání se 4,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek erlotinibu na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí stav výkonnosti stupně 2-3 (dle ECOG) (HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4- 1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stadiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05). Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98). Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené erlotinibem byl 9,7 týdne (95% interval spolehlivosti: 8,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené erlotinibem 8,9 % (95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %). Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo stabilizace choroby, byl ve skupině léčené erlotinibem 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s placebem (p=0,004). Přínos léčby erlotinibem na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž nebylo dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. Podávání erlotinibu vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu. Ve dvojitě zaslepené, randomizované studii fáze III (MO22162, CURRENTS) porovnávající dvě dávky erlotinibu (300 mg a 150 mg) u stávajících kuřáků (střední doba kouření 38 balíčkoroků) s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC ve druhé linii léčby po selhání chemoterapie nebyl prokázán žádný přínos dávky 300 mg erlotinibu z hlediska PFS ve srovnání s doporučenou dávkou (7,00 resp. 6,86 týdne). Sekundární cílové parametry účinnosti byly v souladu s primárním cílovým parametrem a u pacientů léčených erlotinibem v dávce 300 mg a 150 mg denně (HR 1,03, 95% CI 0,80 až 1,32) nebyl zjištěn žádný rozdíl z hlediska OS. Údaje o bezpečnosti byly srovnatelné mezi dávkami 300 mg a 150 mg; avšak u pacientů, kteří dostávali vyšší dávku erlotinibu, došlo k číselnému zvýšení výskytu vyrážky, intersticiálního plicního onemocnění a průjmu. Na základě údajů ze studie CURRENTS nebyly prokázány žádné přínosy pro vyšší dávku erlotinibu (300 mg) ve srovnání s doporučenou dávkou 150 mg u aktivních kuřáků. Pacienti v této studii nebyli vybíráni podle stavu mutací EGFR. Viz body 4.2 , 4.4 , 4.5 a 5.2 . Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl erlotinib podáván současně s gemcitabinem) Účinnost a bezpečnost erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem pankreatu. Pacienti byli randomizováni k podávání erlotinibu nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m 2 , cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Erlotinib nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla celková doba přežití. Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg erlotinibu a gemcitabin nebo placebo a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené erlotinibem a gemcitabinem oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: Vstupní charakteristiky Erlotinib Placebo Ženy 51 % 44 % Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 31 % 32 % Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 51 % 51 % Výchozí stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 17 % 17 % Metastazující onemocnění 77 % 76 % Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy podskupin). Proměnná Erlotinib(měsíce) Placebo(měsíce) Rozdíl (měsíce) Interval spolehlivosti rozdílu HR Interval spolehlivosti HR p- hodnota Celková populace Medián doby celkového přežití 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028 Průměrná doba celkového přežití 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 Populace s metastazujícím onemocněním Medián doby celkového přežití 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029 Průměrná doba celkového přežití 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 Populace s lokálně pokročilým onemocněním Medián doby celkového přežití 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713 Průměrná doba celkového přežití 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69 Retrospektivní analýza ukazuje, že pacientům s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie (nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba erlotinibem více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity bolesti. Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podáván erlotinib a u kterých se objevila vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (medián doby celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo k výskytu vyrážky během prvních 44 dnů léčby erlotinibem, střední doba do výskytu vyrážky byla 10 dní. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím erlotinib u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom plic a karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).