Erlotinib Sandoz 100 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EB02.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib účinne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V predklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývoja buniek a/alebo k usmrteniu buniek. EGRF mutácie môžu viesť ku konštitučnej aktivácii antiapoptotickej a proliferačnej signálnej dráhy. Vysoká účinnosť erlotinibu na blokádu signalizácie sprostredkovanej EGRF pri nádoroch s prítomnou mutáciou EGFR, je spôsobený pevnou väzbou erlotinibu na ATP-väzobné miesto v doméne mutovanej kinázy EGFR. Dôsledkom blokády kaskády signalizácie je zastavená proliferácia buniek a je indukovaná bunková smrť cez intrinzickú apoptotickú dráhu. Regresia nádorov bola pozorovaná na myšacích modeloch s vynútenou expresiou tejto aktivujúcej mutácie EGRF. Klinická účinnosť Liečba v prvej línii u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) s aktivujúcimi mutáciami EGFR (erlotinib podávaný v monoterapii) Účinnosť erlotinibu v prvej línii liečby pacientov s NSCLC s aktivujúcimi mutáciami EGF sa preukázala v otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní fázy III (ML20650, EURTAC). Táto štúdia bola vykonaná u pacientov bielej rasy s metastatickým alebo lokálne pokročilým NSCLC (štádium IIIB a IV), ktorí predtým nepodstúpili chemoterapiu alebo akúkoľvek systémovú protinádorovú terapiu kvôli svojmu pokročilému ochoreniu a ktorí mali prítomné mutácie EGFR v oblasti domény tyrozínkinázy (delécia exónu 19 alebo mutácia exónu 21). Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie erlotinibu 150 mg denne alebo na najviac 4 cykly chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo skúšajúcim hodnotené prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3. Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka pre PFS hodnotené skúšajúcim v klinickom skúšaní ML20650 (EURTAC) (dátum ukončenia zhromažďovania údajov: apríl 2012) Pomer rizika (HR) = 0,34 (95 % interval spoľahlivosti (IS): 0,23 až 0,49); hodnota p (log-rank) p < 0,0001; Erlotinib N = 86; Medián PFS: 10,4 mesiaca; Chemo: N = 87; Medián PFS: 5,1 mesiaca; Mesiace od začiatku liečby (Months since Treatm.); počet osôb v riziku (n at risk); CHEMOTERAPIA (CHEMOTHERAPY), ERLOTINIB; Randomizovaná liečba (Randomized treatment) Tabuľka 3: Výsledky účinnosti erlotinibu oproti chemoterapii v klinickom skúšaní ML20650 (EURTAC) erlotinib Chemoterapia Pomer rizika (95 % IS) hodnota p Plánovaná n=77 n=76 predbežná Primárny cieľový analýza ukazovateľ: (vykonaná prežívanie bez progresie po získaní (PFS, medián v 35 % údajov mesiacoch)* potrebných Hodnotenie 9,4 5,2 0,42 p<0,0001 na analýzucelkového skúšajúcim** [0,27-0,64] prežívania)(n=153) Nezávislé posúdenie** 10,4 5,4 0,47[0,27-0,78] p=0,003 Dátum Najlepšia miera celkovej 54,5 % 10,5 % p<0,0001 ukončenia odpovede (CR/PR) zhromažďo-vania údajov: Celkové prežívanie (OS) (mesiace) 22,9 18,8 0,80[0,47-1,37] p=0,4170 august 2010 Exploračná n=86 n=87 analýza PFS (medián v 9,7 5,2 0,37 p<0,0001 (vykonaná mesiacoch), [0,27-0,54] po získaní Hodnotenie skúšajúcim 40 % údajov Najlepšia miera celkovej 58,1 % 14,9 % p<0,0001 potrebnýchna analýzu celkového odpovede (CR/PR) OS (mesiace) 19,3 19,5 1,04[0,65-1,68] p=0,8702 prežívania) (n=173)Dátum ukončenia zhromažďo- vania údajov:január 2011 Aktualizova náanalýza (vykonaná po získaní 62 % údajov potrebných na analýzu celkového prežívania) (n=173)Dátum ukončenia zhromažďo- vania údajov: apríl2012 n=86 n=87 PFS (medián v mesiacoch) 10,4 5,1 0,34[0,23-0,49] p<0,0001 OS*** (mesiace) 22,9 20,8 0,93[0,64-1,36] p=0,7149 CR=kompletná odpoveď; PR=parciálna odpoveď * Pozorovalo sa 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia ** Pomer celkovej zhody medzi hodnotením skúšajúcim a nezávislým posúdením bol 70 % *** Vysoký výskyt prekrížení bol pozorovaný u 82 % pacientov v skupine s chemoterapiou, ktorí následne dostávali liečbu inhibítorom tyrozínkinázy EGFR, pričom všetkým pacientom s výnimkou dvoch bol následne podávaný erlotinib. Udržiavacia liečba NSCLC po prvej línii chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii) Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu ako udržiavacej liečby po prvej línii chemoterapie pri NSCLC boli skúmané v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (BO18192, SATURN). Táto štúdia sa uskutočnila u 889 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC, u ktorých sa nezaznamenala progresia ochorenia po 4 cykloch chemoterapie dvojkombináciou na báze platiny. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 buď do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg alebo placebo raz denne až do progresie ochorenia. Primárny cieľový ukazovateľ štúdie zahŕňal u všetkých pacientov prežívanie bez progresie ochorenia (PFS). Medzi týmito dvoma liečebnými skupinami boli dobre vyvážené východiskové demografické ukazovatele a charakteristiky choroby. Do danej štúdie neboli zaradení pacienti so stavom výkonnosti (PS) podľa ECOG > 1, a s významnými pečeňovými alebo obličkovými komorbiditami. V tejto štúdii sa v celkovej sledovanej populácii pacientov preukázal prínos z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa PFS (HR=0,71 p< 0,0001) a z hľadiska sekundárneho cieľového ukazovateľa OS (HR=0,81 p=0,0088). Napriek tomu bol najväčší prínos pozorovaný vo vopred definovaných exploračných analýzach u pacientov s aktivujúcimi mutáciami EGFR (n=49), kde sa preukázal podstatný prínos z hľadiska PFS (HR=0,10; 95 % IS; 0,04 až 0,25; p<0,0001) a pomer rizika (HR) celkového prežívania 0,83 (95 % IS; 0,34 až 2,02). 67 % pacientov s placebom v podskupine s aktivujúcimi mutáciami EGFR dostalo druhú alebo ďalšiu líniu liečby s inhibítormi tyrozínkinázy EGFR. Štúdia BO25460 (IUNO) sa uskutočnila u 643 pacientov s pokročilým NSCL, ktorých tumor neobsahoval aktivujúcu mutáciu EGFR (delécia exónu 19 alebo mutácia L858R na exóne 21), a u ktorých nenastala progresia ochorenia po 4 cykloch chemoterapie na báze platiny. Cieľom štúdie bolo porovnať celkové prežívanie pri udržiavacej liečbe s erlotinibom nasledujúcej po liečbe prvej línie a pri erlotinibe podávanom v čase progresie ochorenia. Štúdia nedosiahla svoj primárny cieľový ukazovateľ. OS pri udržiavacej liečbe erlotinibom nasledujúcej po liečbe prvej línie nebolo vyššie ako pri erlotinibe v druhej línii liečby u pacientov, ktorých tumor bol bez mutácií aktivujúcich EGFR (HR=1,02; 95 % IS; 0,85 až 1,22; p=0,82). Z hľadiska sekundárneho cieľového ukazovateľa PFS sa nepreukázal rozdiel medzi erlotinibom a placebom v udržiavacej liečbe (HR=0,94; 95 % IS; 0,80 až 1,11; p=0,48). Na základe údajov zo štúdie BO25460 (IUNO) sa použitie erlotinibu neodporúča ako udržiavacia liečba nasledujúca po liečbe prvej línie u pacientov bez aktivujúcej mutácií EGFR. Liečba NSCLC po zlyhaní najmenej jedného režimu chemoterapie (erlotinib podávaný v monoterapii) Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu v druhej/tretej línii liečby bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď do skupiny, v ktorej sa perorálne podával erlotinib v dávke 150 mg raz denne alebo do skupiny, v ktorej sa podávalo perorálne raz denne placebo. Cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali celkový čas prežitia, dobu prežitia bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dyspnoe a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie. Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový výkonnostný stav (PS) 2 podľa ECOG a 9 % pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93 % zo všetkých pacientov v skupine s erlotinibom a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s erlotinibom a 37 % pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi. Dosiahnutý pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej erlotinibom v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95 % IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2 % v skupine liečenej erlotinibom a 21,5 % v skupine, ktorá dostávala placebo. Medián celkovej doby prežitia v skupine liečenej erlotinibom bol 6,7 mesiacov (95 % IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95 % IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom. Účinok na celkové prežívanie sa skúmal v rôznych podskupinách pacientov. Účinok erlotinibu na celkové prežívanie bol podobný u pacientov s východiskovým výkonnostným stavom (podľa ECOG) 2-3 (HR = 0,77, 95 % IS 0,6-1,0) alebo 0-1 (HR = 0,73, 95 % IS 0,6-0,9), u mužov (HR = 0,76, 95 % IS 0,6-0,9) alebo žien (HR = 0,80, 95 % IS 0,6-1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, 95 % IS 0,6-0,9) alebo starších pacientov (HR = 0,79, 95 % IS 0,6-1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, 95 % IS 0,6-1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, 95 % IS 0,6-1,0), u pacientov bielej rasy (HR = 0,79, 95 % IS 0,6-1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, 95 % IS 0,4-1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR = 0,71, 95 % IS 0,6-0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, 95 % IS 0,5-0,9), ale nie u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, 95 % IS 0,7-1,5), u pacientov s ochorením v štádiu IV v čase stanovenia diagnózy (HR = 0,92, 95 % IS 0,7-1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV v čase stanovenia diagnózy (HR = 0,65, 95 % IS 0,5-0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší úžitok z erlotinibu (HR prežitia = 0,42, 95 % IS 0,28-0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, 95 % IS 0,71-1,05). U 45 % pacientov so známym stavom expresie EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (95 % IS 0,49-0,94) u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (95 % IS 0,63-1,36) u pacientov s EGFR negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu, pričom negativita EGFR bola definovaná ako sfarbenie prítomne u menej ako 10 % nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámym stavom expresie EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (95 % IS 0,61-0,98). Medián doby prežitia bez progresie ochorenia bol 9,7 týždňov v skupine liečenej erlotinibom (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov) v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS; 7,9 až 8,1 týždňov). Objektívna odpoveď na liečbu podľa kritérií RECIST bola v skupine liečenej erlotinibom 8,9 % (95 % IS; 6,4 až 12,0). Prvých 330 pacientov bolo hodnotených centrálne (odpoveď na liečbu 6,2 %); 401 pacientov bolo hodnotených skúšajúcimi (odpoveď na liečbu 11,2 %). Medián doby trvania odpovede bol 34,3 týždňov, v rozsahu hodnôt od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podiel pacientov, u ktorých sa prejavila úplná odpoveď na liečbu, čiastočná odpoveď na liečbu alebo sa ochorenie stabilizovalo, bol 44,0 % v skupine liečenej erlotinibom oproti 27,5 % v skupine s placebom (p = 0,004). Prínos erlotinibu vzhľadom na prežitie sa pozoroval aj u pacientov, ktorí nedosiahli objektívnu odpoveď karcinómu (na základe RECIST). Dosvedčuje to pomer rizika pre úmrtie 0,82 (95 % IS, 0,68-0,99) u pacientov, ktorých najlepšou odpoveďou bola stabilizácia ochorenia alebo progresia ochorenia. Podávanie erlotinibu viedlo k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantne predĺženej doby do zhoršenia kašľa, dyspnoe a bolesti oproti placebu. V dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii fázy III (MO22162, CURRENTS) porovnávajúcej dve dávky erlotinibu (300 mg oproti 150 mg) u súčasných fajčiarov (priemerne 38 balení ročne) s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC v druhej línii liečby po zlyhaní chemoterapie; 300 mg dávka erlotinibu nevykazovala žiadny prínos pre PFS oproti odporúčanej dávke (7,00 oproti 6,86 týždňov, v uvedenom poradí). Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti boli v súlade s primárnym koncovým ukazovateľom a nebol zistený žiadny rozdiel pre OS medzi pacientmi liečenými erlotinibom 300 mg a 150 mg denne (HR 1,03, 95 % IS, 0,80 až 1,32). Bezpečnostné údaje boli porovnateľné medzi dávkami 300 mg a 150 mg; u pacientov, ktorí dostávali vyššiu dávku erlotinibu, sa však vyskytol početný nárast výskytu vyrážky, intersticiálneho ochorenia pľúc a hnačky. Na základe údajov zo štúdie CURRENTS neboli pozorované žiadne dôkazy o prínose vyššej dávky erlotinibu 300 mg v porovnaní s odporúčanou dávkou 150 mg u aktívnych fajčiarov. Pacienti v tejto štúdii neboli vybraní na základe statusu mutácií EGFR. Pozri časti 4.2 , 4.4 , 4.5 a 5.2 . Karcinóm pankreasu (Erlotinib Sandoz podávaný súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3) Účinnosť a bezpečnosť erlotinibu v kombinácii s gemcitabínom v prvej línii liečby boli hodnotené v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie erlotinibu alebo placeba jedenkrát denne v kontinuálnom režime spolu s gemcitabínom podávaným intravenózne (1 000 mg/m 2 , Cyklus 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 pri 8 týždňovom cykle; Cyklus 2 a nasledujúce cykly – dni 1, 8 a 15 pri 4 týždňovom cykle [schválené dávkovanie a režim pre karcinóm pankreasu pozri v SPC gemcitabínu]). Erlotinib alebo placebo sa užívali perorálne jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie. Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli podobné medzi obidvoma liečebnými skupinami, erlotinib 100 mg a gemcitabín alebo placebo a gemcitabín, okrem mierne väčšieho počtu žien v skupine s erlotinibom/gemcitabínom v porovnaní so skupinou s placebom/gemcitabínom: Východiskové hodnoty Erlotinib Placebo Ženy 51 % 44 % Východiskový výkonnostný stav (PS) podľa ECOG = 0 31 % 32 % Východiskový výkonnostný stav (PS) podľa ECOG = 1 51 % 51 % Východiskový výkonnostný stav (PS) podľa ECOG = 2 17 % 17 % Metastatické ochorenie na začiatku štúdie 77 % 76 % Prežívanie v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat) bolo hodnotené na základe údajov o prežívaní získaných v období sledovania. Výsledky sú v tabuľke nižšie (výsledky pre skupinu pacientov s metastatickou a lokálne pokročilou chorobou sú odvodené z exploračnej analýzy podskupín). Výsledky erlotinib (mesiace) placebo (mesiace) Δ(mesiace) IS pre Δ HR IS pre HR hodnota p Celková populácia Medián celkového prežívania 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028 Priemer celkového prežívania 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 Populácia pacientov s metastázami Medián celkového prežívania 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029 Priemer celkového prežívania 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 Populácia pacientov s lokálne pokročilou chorobou Medián celkového prežívania 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713 Priemer celkového prežívania 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69 Celkové prežívanie - všetci pacienti (Overall Survival - All Patients); Pravdepodobnosť prežívania (Survival Probability); Prežívanie (mesiace) (Survival (months)); Placebo + gemcitabín (Placebo + gemcitabine); Medián OS (Median OS) = 6,0 mesiacov (6.0 months); Erlotinib + gemcitabín (Erlotinib + gemcitabine); Medián OS (Median OS) = 6,4 mesiaca (6.4 months); HR = 0,82 (95 % IS: 0,69; 0,98), p = 0,028 Celkové prežívanie - pacienti so vzdialenými metastázami (Overall Survival - Patients with Distant Metastases); Pravdepodobnosť prežívania (Survival Probability); Prežívanie (mesiace) (Survival (months)); Placebo + gemcitabín (Placebo + gemcitabine); Medián OS (Median OS) = 5,06 mesiaca (5.06 months); Erlotinib + gemcitabín (Erlotinib + gemcitabine); Medián OS (Median OS) = 5,93 mesiaca (5.93 months); HR = 0,80 (95 % IS: 0,66; 0,98), p = 0,029. V “post-hoc“ analýze, pacienti s priaznivým klinickým stavom na začiatku štúdie (nízka intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrý výkonnostný stav) môžu mať väčší úžitok z liečby erlotinibom. Úžitok je väčšinou ovplyvnený prítomnosťou nízkeho skóre intenzity bolesti. V “post-hoc“analýze u pacientov užívajúcich erlotinib, u ktorých sa vyvinula vyrážka, sa dosiahlo dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa vyrážka nevyvinula (medián celkového prežívania 7,2 mesiaca oproti 5 mesiacom, HR: 0,61). U 90 % pacientov užívajúcich erlotinib sa vyrážka vyvinula počas prvých 44 dní. Medián času do výskytu vyrážky bol 10 dní. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii s erlotinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikácie nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) a karcinóm pankreasu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).