ESLIBON 800MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04 Mechanismus účinku Přesné mechanismy působení eslikarbazepin-acetátu nejsou známy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Elektrofyziologické studie in vitro však svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovanou fázi napěťově řízených sodíkových kanálů, zabraňují tak jejich návratu do aktivované fáze, a tím brání opakované neuronální aktivitě. Farmakodynamické účinky Eslikarbazepin-acetát a jeho aktivní metabolity zabránily vzniku záchvatů v neklinických modelech, jež predikovaly antikonvulzivní účinnost u člověka. U člověka je farmakologická aktivita eslikarbazepin-acetátu vyvolána primárně prostřednictvím aktivního metabolitu eslikarbazepinu. Klinická účinnost Dospělá populace Účinnost eslikarbazepin-acetátu jakožto přídatné terapie byla doložena ve čtyřech placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III u 1 703 randomizovaných dospělých pacientů s farmakorezistentní parciální epilepsií, která nereagovala na léčbu jedním až třemi konkomitantními antiepileptickými léčivými přípravky. Oxkarbazepin a felbamát nebyly v těchto studiích povoleny jako konkomitantní léčivé přípravky. Eslikarbazepin-acetát byl hodnocen v dávkách 400 mg (pouze ve studiích -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denně. Eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg jedenkrát denně a 1 200 mg jedenkrát denně byly při snižování frekvence záchvatů během 12týdenní udržovací léčby významně účinnější než placebo. Podíl subjektů, u nichž došlo k ≥ 50% snížení frekvence záchvatů ve studiích fáze III (1581 analyzovaných subjektů), činil 19,3 % u subjektů užívajících placebo, 20,8 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 400 mg, 30,5 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 800 mg a 35,3 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 1 200 mg denně. Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako monoterapie byla prokázána v dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou (karbamazepin s řízeným uvolňováním), do které bylo zahrnuto 815 randomizovaných dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty. Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg podávaných jednou denně. Dávky aktivního komparátoru, karbamazepinu s řízeným uvolňováním, byly 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denně. Všechny subjekty byly randomizovány k léčbě nejnižší úrovní dávky a ta byla zvyšována na další úroveň dávky pouze v případě, že se objevil epileptický záchvat. Z 815 randomizovaných pacientů bylo 401 pacientů léčeno eslikarbazepin-acetátem jednou denně [271 pacientů (67,6 %) zůstalo na dávce 800 mg, 70 pacientů (17,5 %) zůstalo na dávce 1 200 mg a 60 pacientů (15,0 %) bylo léčeno dávkou 1 600 mg]. V analýze primární účinnosti, kdy pacienti, kteří vypadli ze studie, byli považováni za non-respondéry, bylo během 26týdenního hodnotícího období 71,1 % subjektů ve skupině s eslikarbazepin-acetátem a 75,6 % ve skupině s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikováno jako bez záchvatů (průměrný rozdíl rizika -4,28 %, 95% interval spolehlivosti [-10,30, 1,74]. Léčebný účinek pozorovaný během 26týdenního hodnotícího období se udržel déle než 1 rok léčby u 64,7 % subjektů s eslikarbazepin-acetátem a u 70,3 % subjektů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikovaných jako bez záchvatů (průměrný rozdíl rizika-5,46 %, 95% interval spolehlivosti: [-11.88, 0,97]. V analýze selhání léčby (riziko záchvatu) na základě analýzy doby do příhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regrese) byly Kaplanovy-Meierovy odhady rizika na konci hodnotícího období 0,06 u karbamazepinu a 0,12 u eslikarbazepin-acetátu a na konci 1. roku došlo k dalšímu zvýšení rizika na 0,11 u karbamazepinu a 0,19 u eslikarbazepin-acetátu (p=0,0002). Po 1 roce byla pravděpodobnost stažení subjektů buď kvůli nežádoucím účinkům, nebo kvůli nedostatečné účinnosti 0,26 pro eslikarbazepin-acetát a 0,21 pro karbamazepin s řízeným uvolňováním. Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako konverze na monoterapii byla vyhodnocena ve 2 dvojitě zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií u 365 dospělých pacientů s parciálními záchvaty. Eslikarbazepin-acetát by testován v dávkách 1 200 mg a 1 600 mg jednou denně. Podíly pacientů bez záchvatů v celém 10týdenním období monoterapie byly 7,6 % (1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jedné studii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhé studii. Starší pacienti Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie parciálních záchvatů u starších pacientů byla hodnocena v jedné nekontrolované studii s délkou trvání 26 týdnů, a to u 72 starších pacientů (ve věku ≥ 65 let). Údaje ukazují, že výskyt nežádoucích účinků u této populace (65,3 %) je podobný celkové populaci zařazené do dvojitě zaslepených klinických studií epilepsie (66,8 %). Nejčastějšími individuálními nežádoucími účinky byly závratě (12,5 % subjektů), somnolence (9,7 %), únava, konvulze a hyponatrémie (8,3 % ve všech případech), nazofaryngitida (6,9 %) a infekce horních cest dýchacích (5,6 %). 26týdenní léčebné období dokončilo celkem 50 ze 72 subjektů hodnocení zahajujících studii, což odpovídá míře zadržení 69,4 % (viz bod 4.2 , kde jsou informace o použití u starší populace). O režimu monoterapie u starší populace jsou k dispozici jen omezené údaje. Ve studii s monoterapie bylo eslikarbazepin-acetátem léčeno jen několik subjektů (N=27) ve věku nad 65 let. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie pro parciální záchvaty u dětí byla hodnocena v jedné studii fáze II na dětech ve věku od 6 do 16 let (N=123) a v jedné studii fáze III na dětech ve věku od 2 do 18 let (N=304). Obě studie byly dvojitě zaslepené a placebem kontrolované s dobou udržování 8 týdnů (studie 208) a 12 týdnů (studie 305). Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 20 a 30 mg/kg/den do maxima 1 200 mg/den. Cílová dávka byla 30 mg/kg/den v klinickém hodnocení 208 a 20 mg/kg/den v klinickém hodnocení 305. Dávky mohly být upraveny na základě tolerance a odpovědi na léčbu. Ve studii fáze II bylo zhodnocení účinnosti sekundárním cílem. Průměr snížení standardizované četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu stanovený metodou nejmenších čtverců byl podstatně vyšší (p<0,001) u eslikarbazepin-acetátu (-34,8 %) v porovnání s placebem (-13,8 %). Čtyřicet dva pacientů (50,6 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu oproti 10 pacientům (25,0 %) ve skupině placeba byli respondéři (≥ 50% snížení standardizované četnosti záchvatů), což představovalo významný rozdíl (p=0,009). Ve fázi III studie bylo snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené metodou nejmenších čtverců u eslikarbazepin-acetátu (-18,1 % oproti výchozímu stavu) odlišné od placeba (-8,6 % oproti výchozímu stavu), nebylo však statisticky významné (p=0,2490). Čtyřicet jedna pacientů (30,6 %) ve skupině eslikarbazepin-acetátu oproti 40 pacientům (31,0 %) ve skupině placeba bylo respondéry (≥ 50% snížení standardizované četnosti záchvatů), což představuje nevýznamný rozdíl (p=0,9017). Byly provedeny post hoc analýzy podskupin pro fázi III klinického hodnocení podle věkového rozvrstvení a věk od 6 let a rovněž podle dávky. U dětí od 6 let bylo respondéry 36 pacientů (35,0%) ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s 29 pacienty (30,2%) ve skupině placeba (p=0,4759) a průměrné snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené metodou nejmenších čtverců bylo vyšší ve skupině eslikarbazepin-acetátu v porovnání s placebem (-24,4 % oproti -10.5 %), rozdíl 13,9 % však nebyl statisticky významný (p=0,1040). Celkem 39 % pacientů v klinickém hodnocení 305 bylo titrováno na maximální možnou dávku (30 mg/kg/den). Z nich při vyloučení pacientů ve věku do 6 let bylo respondéry 14 (48,3 %) pacientů ve skupině eslikarbazepin-acetátu a 11 (30,6 %) pacientů ve skupině placeba (p=0,1514). Přestože je robustnost těchto post-hoc analýz podskupin omezena, údaje naznačují zvýšení velikosti účinku v závislosti na věku a dávce. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s eslikarbazepin-acetátem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě epilepsie s výskytem parciálních záchvatů (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).