Arupsan 800 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04 Mechanizmus účinku Presný mechanizmus účinku eslikarbazepínium-acetátu nie je známy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Avšak elektrofyziologické štúdie in vitro naznačujú, že eslikarbazepínium-acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav napäťovo riadených sodíkových kanálov a bránia tak návratu do aktivovaného stavu, pričom sa zabráni opakovaným neuronálnym impulzom. Farmakodynamické účinky Eslikarbazepínium-acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov u neklinických modeloch, preto sa predpokladá antikonvulzívna účinnosť u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepínium-acetátu sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu. Klinická účinnosť Dospelí Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u 1 703 randomizovaných dospelých pacientov s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne. Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12 týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepínium-acetát v dávke 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne oveľa účinnejší ako placebo v znížení frekvencie epileptických záchvatov. Percentuálny podiel jedincov s ≥ 50 % znížením frekvencie záchvatov (1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8 % u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 800 mg a 35,3 % u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 1 200 mg denne. Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala 815 randomizovaných dospelých pacientov s novo diagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu úroveň dávky a len pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu úroveň. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepínium-acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6 %) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0 %) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo ako bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepínium- acetátom a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika - 4,28 %, 95 % interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepínium- acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných ako bez epileptických záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 % interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97]. V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepínium-acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín a 0,19 pre eslikarbazepínium-acetát (p = 0,0002). Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepínium-acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním. Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 % (1 600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii. Populácia starších ľudí Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72 starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto populácie (65,3 %) podobný ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie (66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava (8,3 %), kŕče (8,3 %) a hyponatriémia (8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26- týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2 , kde sú uvedené informácie o použití u starších pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov. Eslikarbazepínium-acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím trvajúcom 8 týždňov (štúdia 208) a 12 týždňov (štúdia 305). Štúdia 208 zahŕňala 2 ďalšie, pokračujúce, dlhodobé, otvorené predĺžené obdobia (1 rok v II. časti a 2 roky v III. časti) a štúdia 305 zahŕňala 4 ďalšie, pokračujúce, dlhodobé, otvorené predĺžené obdobia (1 rok v II., III. a IV. časti a 2 roky v V. časti). Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 20 a 30 mg/kg denne až do maximálnej dávky 1 200 mg denne. Cieľová dávka bola 30 mg/kg denne v štúdii 208 a 20 mg/kg denne v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu. V dvojito zaslepenom období štúdie II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od východiskového stavu do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie s eslikarbazepínium-acetátom (-34,8 %) v porovnaní s placebom (-13,8 %). Štyridsaťdva pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za následok významný rozdiel (p = 0,009). V dvojito zaslepenom období štúdie III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepínium-acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti východiskovej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490). Štyridsaťjeden pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepínium- acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za následok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepínium-acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie v skupine s eslikarbazepínium-acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel 13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo celkom 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg denne). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších odpovedalo na liečbu 14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine s eslikarbazepín acetátom a s placebom (p = 0,1514). Aj keď je robustnosť týchto post-hoc analýz podskupín obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily účinku závislé od veku a dávky. V pokračujúcom 1-ročnom otvorenom predĺženom období (II. časť) štúdie III. fázy (súbor ITT N = 225) bola celková miera pacientov odpovedajúcich na liečbu 46,7 % (stabilne zvyšujúca sa z 44,9 % [1. -4. týždeň] na 57,5 % [> 40. týždeň]). Celkový medián štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bol 6,1 (znižujúci sa zo 7,0 (1. -4. týždeň) na 4,0 (> 40. týždeň), ktorý viedol k mediánu relatívnej zmeny v porovnaní s východiskovým obdobím -46,7 %). Medián relatívnej zmeny bol vyšší v predchádzajúcej skupine s placebom (-51,4 %) ako v prechádzajúcej skupine s ESL (-40,4 %). Podiel pacientov s exacerbáciou (zvýšenie o ≥ 25 %) v porovnaní s východiskovým obdobím bol 14,2 %. V pokračujúcich 3 otvorených predĺžených obdobiach (súbor ITT N = 148) bola celková miera pacientov odpovedajúcich na liečbu 26,6 % pri porovnaní s východiskovou hodnotou III.–V. časti (t.j. posledné 4 týždne II. časti). Celkový medián štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bol 2,4 (vedúci k mediánu relatívnej zmeny v porovnaní s východiskovým obdobím III.–V. časti -22,9 %). Celkový medián relatívneho zníženia v I. časti bol vyšší u pacientov liečených ESL (-25,8 %) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení placebom (-16,4 %). Celkový podiel pacientov s exacerbáciou (zvýšenie o ≥ 25 %) v porovnaní s východiskovými hodnotami III.–V. časti bol 25,7 %. Zo 183 pacientov, ktorí dokončili I. a II. časť štúdie, bolo 152 pacientov zaradených do III. časti. Z týchto pacientov dostávalo počas dvojito zaslepeného obdobia štúdie 65 pacientov ESL a 87 pacientov dostávalo placebo. Štrnásť pacientov (9,2 %) dokončilo otvorené obdobie liečby s ESL až do V. časti. Najčastejším dôvodom odstúpenia počas ktorejkoľvek časti štúdie bola požiadavka sponzora štúdie (30 pacientov v III. časti [19,7 % pacientov, ktorí vstúpili do III. časti], 9 vo IV. časti [9,6 % pacientov, ktorí vstúpili do IV. časti] a 43 v V. časti [64,2 % pacientov, ktorí vstúpili do V. časti]). S ohľadom na obmedzenia otvorených, nekontrolovaných údajov sa v otvorených častiach štúdie dlhodobá odpoveď na eslikarbazepín acetát celkovo udržala. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Arupsan v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).