ELONVA 100MCG Injekční roztok Předplněná injekční stříkačka

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory pohlavního systému, gonadotropiny ATC kód: G03GA09 Mechanismus účinku Korifolitropin alfa je navržen jako látka stimulující folikuly s prodlouženými účinky se stejným farmakodynamickým profilem jako (rec)FSH, ale s výrazně prodlouženým trváním aktivity FSH. Dlouhého trvání aktivity FSH bylo dosaženo přidáním peptidu s terminální karboxyskupinou z β-podjednotky lidského choriogonadotropinu (hCG) k β-řetězci lidského FSH.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Korifolitropin alfa nevykazuje žádnou vnitřní LH/hCG aktivitu. Ženy Vzhledem ke schopnosti korifolitropinu alfa spustit a udržet růst mnohočetných folikulů po celý týden, může jednorázová subkutánní injekce doporučené dávky přípravku Elonva v léčebném cyklu COS nahradit prvních sedm injekcí jakéhokoli denně podávaného přípravku (rec)FSH. Pediatrická populace dospívajících chlapců (14 let a starší) Dlouhodobá FSH aktivita korifolitropinu alfa stimuluje nezralé Sertoliho buňky ve varlatech k zahájení rozvoje gonád, čímž podporuje budoucí spermatogenezi. Kombinace FSH s hCG má zahájit pubertu stimulací funkce Leydigových buněk a zvýšením produkce testosteronu, dokud objem varlat nedosáhne dospělé velikosti. Klinická účinnost a bezpečnost Ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích byla porovnávána léčba jednorázově podávanou subkutánní injekcí přípravku Elonva, 100 mikrogramů (studie ENSURE) nebo 150 mikrogramů (studie ENGAGE a PURSUE), během prvních sedmi dnů COS s léčbou denní dávkou 150, 200, respektive 300 IU recFSH. V každém ze tří klinických hodnocení byla tlumena hypofýza antagonistou GnRH (injekce ganirelix-acetátu v denní dávce 0,25 mg). Ve studii ENSURE bylo v rámci programu ART 396 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností 60 kg nebo nižší léčeno v jednom cyklu 100 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byl počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG). Ve studii ENGAGE bylo v rámci programu ART 1506 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 18 až 36 let s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovnou 90 kg léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Souběžnými primárními kritérii hodnocení účinnosti byla míra trvajících těhotenství a počet získaných oocytů. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byly od 8. dne stimulace potřebné dva dny podávání recFSH (recFSH se v této studii podával i v den podání hCG). Ve studii PURSUE bylo v rámci programu ART 1390 zdravých, normálně ovulujících žen ve věku 35 až 42 let s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší léčeno v jednom cyklu 150 mikrogramy přípravku Elonva a supresí hypofýzy antagonistou GnRH. Primárním kritériem hodnocení účinnosti byla míra vitálních těhotenství. Počet získaných oocytů byl klíčovým sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. Medián celkového trvání stimulace byl v obou skupinách 9 dní, což ukazuje, že k dokončení stimulace ovarií byl od 8. dne stimulace potřebný jeden den podávání recFSH (recFSH se v této studii v den podání hCG nepodával). Počet získaných oocytů Ve všech třech studiích vedla léčba jednou injekcí přípravku Elonva 100 nebo 150 mikrogramů po prvních sedm dnů COS k vyššímu počtu získaných oocytů v porovnání s každodenní dávkou recFSH. Rozdíly byly nicméně v mezích předem definované ekvivalence (ENGAGE a ENSURE) nebo non- inferiority (PURSUE). Viz Tabulka 1 dále. Tabulka 1: Průměrná hodnota počtu oocytů získaných v populaci všech zařazených subjektů (ITT) studií ENSURE, ENGAGE a PURSUE Parametr ENSURE(18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost 60 kg nebonižší) ENGAGE(18 - 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg a nižší než nebo rovna90 kg) PURSUE(35 - 42 let věku) (tělesná hmotnost 50 kg nebovyšší) Elonva 100 µg recFSH 150 IU Elonva 150 µg recFSH 200 IU Elonva 150 µg recFSH 300 IU N = 268 N = 128 N = 756 N = 750 N = 694 N = 696 Průměrnáhodnota počtu oocytů 13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,3 Rozdíl [95% interval spolehlivosti] 2,5 [1,2, 3,9] 1,2 [0,5, 1,9] 0,5 [-0,2, 1,2] Těhotenství z fresh cyklů ve studiích ENGAGE a PURSUE Ve studii ENGAGE byla non-inferiorita prokázána četností trvajících těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost trvajících těhotenství byla definována jako přítomnost nejméně jednoho plodu se srdeční aktivitou zjišťovanou nejméně 10 týdnů po přenosu embrya. Ve studii PURSUE byla non-inferiorita prokázána četností vitálních těhotenství při porovnání přípravku Elonva a recFSH, přičemž četnost vitálních těhotenství byla definována jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů jsou shrnuty v Tabulce 2 níže. Tabulka 2: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z fresh cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT) Parametr Fresh cykly ve studii ENGAGE † (18 až 36 let věku) (tělesná hmotnost vyšší než 60 kg anižší než nebo rovna 90 kg) Fresh cykly ve studii PURSUE ‡ (35 až 42 let věku)(tělesná hmotnost 50 kg nebo vyšší) Elonva 150 µg recFSH 200 IU Rozdíl [95% intervalspolehlivosti] Elonva 150 µg recFSH 300 IU Rozdíl [95% intervalspolehlivosti] N = 756 N = 750 N = 694 N = 696 Míra vitálních těhotenství 39,9 % 39,1 % 1,1 [-3,8, 5,9] 23,9 % 26,9 % -3,0 [-7,3, 1,4] Míra trvajících těhotenství 39,0 % 38,1 % 1,1 [-3,8, 5,9] 22,2 % 24,0 % -1,9 [-6,1, 2,3] Míra živých porodů* 35,6 % 34,4 % 1,3 [-3,5, 6,1] 21,3 % 23,4 % -2,3 [-6,5, 1,9] †Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii ENGAGE byla trvající těhotenství (zjišťováno nejméně 10 týdnů po přenosu embrya). ‡Primárním kritériem hodnocení účinnosti ve studii PURSUE byla četnost vitálních těhotenství definovaná jako procento subjektů s nejméně jedním plodem se srdeční aktivitou zjišťovanou 5 až 6 týdnů po přenosu embrya. *Četnost živých porodů byla ve studiích ENGAGE a PURSUE sekundárním kritériem hodnocení účinnosti. V těchto klinických studiích byl bezpečnostní profil jednorázové injekce přípravku Elonva srovnatelný s denně podávanými injekcemi recFSH. Těhotenství z cyklů kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) ve studiích ENGAGE and PURSUE Studie následného sledování FTET v ENGAGE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití minimálně 1 rok od kryokonzervace. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 1,7 v obou léčených skupinách. Studie následného sledování FTET v PURSUE zahrnovala ženy, které měly alespoň jedno embryo rozmražené pro použití během 2 let od data poslední kryokonzervace pro tuto studii. Průměrný počet embryí transferovaných v průběhu cyklů FTET ve studii ENGAGE byl 2,4 v obou léčených skupinách. Tato studie také poskytla bezpečnostní údaje týkající se novorozenců narozených z kryokonzervovaných embryí. Maximální počet FTET cyklů byl 5 ve studii následného sledování FTET v ENGAGE a 4 ve studii následného sledování FTET v PURSUE. Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z prvních dvou FTET cyklů jsou shrnuty v Tabulce 3 níže. Tabulka 3: Výsledky studií ENGAGE a PURSUE týkající se těhotenství z FTET cyklů u populace všech zařazených subjektů (ITT) FTET cykly ve studii ENGAGE (18-36 let)(tělesná váha vyšší než 60 kg a nižší nebo rovna 90 kg) FTET cykly ve studii PURSUE (35-42 let)(tělesná váha vyšší než nebo rovna 50 kg) Elonva150 µg recFSH200 IU Elonva150 µg recFSH300 IU n N % n N % n N % n N % FTET cyklus 1 a Trvající těhotenství 55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0 Živý porod - - - - - - 43 152 28,3 41 145 28,3 FTET cyklus 2 a Trvající těhotenství 9 38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42,9 Živý porod - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9 n = počet subjektů dané události; N = celkový počet subjektů a na embryotransfer. Kongenitální malformace hlášené u novorozenců narozených po cyklu kryoembryotransferu (FTET [frozen-thawed embryo transfer]) Po používání přípravku Elonva se narodilo po cyklu FTET 61 novorozenců ve follow up studii PURSUE a po fresh ART cyklech se narodilo 607 novorozenců v kombinovaných studiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE. Míry výskytu kongenitálních malformací (kombinace závažných a minoritních) hlášených u novorozenců narozených po cyklu FTET ve follow up studii PURSUE (16,4 %) byly podobné hlášeným u novorozenců narozených po fresh ART cyklech v kombinovaných studiiích ENSURE, ENGAGE a PURSUE (16,8 %). Imunogenita Z 2511 žen léčených přípravkem Elonva, které byly po léčbě vyšetřovány na tvorbu protilátek, byla u čtyř (0,16 %) prokázána tvorba protilátek, včetně tří, které byly působení přípravku Elonva vystaveny jednou, a jedna žena byla jeho působení vystavena dvakrát. Ve všech případech tyto protilátky nebyly neutralizující a neinterferovaly s odpovědí na stimulaci nebo s normálními fyziologickými odpověďmi osy hypothalamus-hypofýza-ovaria. Dvě z těchto čtyř žen otěhotněly během téhož léčebného cyklu, ve kterém došlo k detekci protilátek, což naznačuje, že přítomnost neneutralizujících protilátek po stimulaci přípravkem Elonva není klinicky relevantní. Pediatrická populace Byla provedena otevřená studie účinnosti a bezpečnosti s jednou skupinou s cílem vyhodnotit léčbu přípravkem Elonva v kombinaci s hCG k indukci a/nebo obnovení puberty a k indukci a/nebo obnovení spermatogeneze u 17 dospívajících chlapců ve věku 14 let a starších při léčbě hypogonadotropního hypogonadismu. Aktivační období s přípravkem Elonva místo hCG bylo u dospívajících s hypogonadotropním hypogonadismem zahrnuto s cílem napodobit gonadotropní vzor normální puberty, kdy se stimulují receptory FSH na Sertoliho buňkách pomocí korifolitropinu alfa před stimulací LH receptorů na Leydigových buňkách pomocí hCG. Tato studie nezařazovala chlapce, kteří již byli léčeni GnRH, gonadotropiny nebo testosteronem. Přípravek Elonva se podával jednou za 2 týdny po dobu 64 týdnů, samotný prvních 12 týdnů (aktivační období), následovalo 52 týdnů podávání v kombinaci s hCG podávaným dvakrát týdně (500 až 5 000 IU) (období kombinované léčby). Primární kritérium účinnosti se prokazovalo zvětšením objemu varlat, což se měřilo jako součet objemu levého a pravého varlete stanovený pomocí ultrazvuku. V průběhu celkové doby léčby došlo k 64. týdnu ke zvýšení objemu varlat z geometrické střední hodnoty 1,4 ml na 12,9 ml, střední složená hodnota zvýšení byla 9,43 (95% interval spolehlivosti: 7,44, 11,97). Primární kritérium hodnocení bezpečnosti ukázalo, že korifolitropin alfa byl obecně dobře snášen bez případů potvrzených protilátek proti korifolitropinu alfa, bez neočekávaných hodnot změn klinických laboratorních dat nebo hodnocení životních projevů (viz také bod 4.8 ). Další zjištění v 64. týdnu zahrnovala zvýšené hladiny testosteronu, zvýšenou rychlost růstu a progresi puberty (Tannerovo stádium III, IV a V), což ukazuje na odpovídající odpovědi na hCG. Pokles hladin antimüllerického hormonu a zvýšení hladin inhibinu B naznačovaly zahájení spermatogeneze.