Elonva 100 mikrogramov Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny ATC kód: G03GA09 Mechanizmus účinku Korifolitropín alfa bol vytvorený ako podporný stimulant folikulov s rovnakým farmakodynamickým profilom ako (rec)FSH, no s výrazne predĺženým časom trvania aktivity FSH.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Dlhodobé trvanie aktivity FSH sa dosiahlo pridaním peptidu karboxylového konca β-podjednotky humánneho choriogonadotropínu (hCG) k β-reťazcu humánneho FSH. Korifolitropín alfa nevykazuje žiadnu vnútornú LH/hCG aktivitu. U žien Kvôli schopnosti korifolitropínu alfa iniciovať a podporovať rast viacpočetných folikulov počas celého týždňa, možno v liečebnom cykle riadenej ovariálnej stimulácie (COS) nahradiť prvých sedem injekcií ktoréhokoľvek denne aplikovaného lieku (rec)FSH jednorazovou subkutánnou injekciou odporúčanej dávky Elonvy. Pediatrická populácia – dospievajúci chlapci (vo veku 14 rokov a starší) Korifolitropín alfa svojou pretrvávajúcou aktivitou FSH stimuluje nezrelé Sertoliho bunky v semenníkoch, aby sa inicioval vývoj pohlavných žliaz, čím sa podporí budúca spermatogenéza. Podávanie kombinácie FSH a hCG má za cieľ spustiť pubertu so stimuláciou funkcie Leydigových buniek a zvýšiť produkciu testosterónu, až kým objem semenníkov nedosiahne dospelú veľkosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť V troch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach sa liečba jednorazovou subkutánnou injekciou Elonvy, 100 mikrogramov (štúdia ENSURE) alebo 150 mikrogramov (štúdia ENGAGE a PURSUE), počas prvých siedmich dní riadenej ovariálnej stimulácie (COS) porovnávala s liečbou s dennou dávkou 150, 200 alebo 300 IU recFSH, v tomto poradí. Potlačenie hypofýzy antagonistom GnRH (denná dávka 0,25 mg injekcie ganirelix acetátu) sa použilo v každom z troch klinických skúšaní. V štúdii ENSURE sa liečilo počas jedného cyklu s dávkou Elonvy 100 mikrogramov a potlačením hypofýzy antagonistom GnRH ako súčasť programu ART 396 zdravých žien s normálnou ovuláciou, vo veku od 18 do 36 rokov s telesnou hmotnosťou menej alebo rovných 60 kg. Primárnym ukazovateľom účinnosti bol počet získaných oocytov. Medián celkového trvania stimulácie bol 9 dní pre obe skupiny, čo naznačuje, že na ukončenie ovariálnej stimulácie boli potrebné dva dni podávania recFSH následne od 8. dňa stimulácie (pre túto štúdiu sa recFSH podal v deň hCG). V štúdii ENGAGE sa liečilo počas jedného cyklu s dávkou Elonvy 150 mikrogramov a potlačením hypofýzy antagonistom GnRH ako súčasť programu ART 1 506 zdravých žien s normálnou ovuláciou, vo veku od 18 do 36 rokov s telesnou hmotnosťou viac ako 60 kg a menej alebo rovných 90 kg. Spoločnými primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera prebiehajúcich gravidít a počet získaných oocytov. Medián celkového trvania stimulácie bol 9 dní pre obe skupiny, čo naznačuje, že na ukončenie ovariálnej stimulácie boli potrebné dva dni podávania recFSH následne od 8. dňa stimulácie (pre túto štúdiu sa recFSH podal v deň hCG). V štúdii PURSUE sa liečilo počas jedného cyklu s dávkou Elonvy 150 mikrogramov a potlačením hypofýzy antagonistom GnRH ako súčasť programu ART 1 390 zdravých žien s normálnou ovuláciou, vo veku od 35 do 42 rokov s telesnou hmotnosťou viac alebo rovných 50 kg. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera vitálnych gravidít. Počet získaných oocytov bol kľúčovým sekundárnym ukazovateľom účinnosti. Medián celkového trvania stimulácie bol 9 dní pre obe skupiny, čo naznačuje, že na ukončenie ovariálnej stimulácie bol potrebný jeden deň podávania recFSH následne od 8. dňa stimulácie (pre túto štúdiu sa nepodal recFSH v deň hCG). Počet získaných oocytov Vo všetkých troch štúdiách liečba jednorazovou injekciou Elonvy, 100 alebo 150 mikrogramov, počas prvých siedmich dní riadenej ovariálnej stimulácie (COS) viedla k vyššiemu počtu získaných oocytov v porovnaní s dennou dávkou recFSH. Rozdiely však boli v rámci vopred definovaných hraníc ekvivalencie (ENGAGE a ENSURE) alebo non-inferiority (PURSUE). Pozri Tabuľku 1 nižšie. Tabuľka 1: Priemerný počet oocytov získaných v ENSURE, ENGAGE a PURSUE Populácia podľa liečebného zámeru (ITT) Parameter ENSURE(vek 18-36 rokov) (telesná hmotnosť menej alebo rovných 60 kg) ENGAGE(vek 18-36 rokov) (telesná hmotnosť viac ako 60 kg a menej alebo rovných90 kg) PURSUE(vek 35-42 rokov) (telesná hmotnosť viac aleborovných 50 kg) Elonva 100 µg recFSH 150 IU Elonva 150 µg recFSH 200 IU Elonva 150 µg recFSH 300 IU N=268 N=128 N=756 N=750 N=694 N=696 Priemernýpočet oocytov 13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,3 Rozdiel [95 % IS] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] 0,5 [-0,2; 1,2] Gravidita z čerstvých cyklov ENGAGE a PURSUE V štúdii ENGAGE bola non-inferiorita preukázaná v mierach prebiehajúcich gravidít medzi Elonvou a recFSH, s mierou prebiehajúcich gravidít definovanou ako prítomnosť aspoň jedného plodu so srdcovou činnosťou vyhodnotenou najmenej 10 týždňov po prenose embrya. V štúdii PURSUE bola non-inferiorita preukázaná v miere vitálnych gravidít medzi Elonvou a recFSH, s mierou vitálnych gravidít definovanou ako percento osôb s aspoň jedným plodom so srdcovou činnosťou vyhodnotenou 5 až 6 týždňov po prenose embrya. Výsledky gravidít z čerstvých cyklov ENGAGE a PURSUE sú zhrnuté v Tabuľke 2 nižšie. Tabuľka 2: Výsledky gravidít z čerstvých cyklov ENGAGE a PURSUE Populácia podľa liečebného zámeru (ITT) Parameter Čerstvé cykly ENGAGE † (vek 18-36 rokov) (telesná hmotnosť viac ako 60 kga menej alebo rovných 90 kg) Čerstvé cykly PURSUE ‡ (vek 35-42 rokov)(telesná hmotnosť viac alebo rovných 50 kg) Elonva 150 µg recFSH 200 IU Rozdiel [95 % IS] Elonva 150 µg recFSH 300 IU Rozdiel [95 % IS] N=756 N=750 N=694 N=696 Miera vitálnychgravidít 39,9 % 39,1 % 1,1 [-3,8; 5,9] 23,9 % 26,9 % -3,0 [-7,3;1,4] Mieraprebiehajúcich gravidít 39,0 % 38,1 % 1,1 [-3.8; 5,9] 22,2 % 24,0 % -1,9 [-6,1;2,3] Miera živorodenosti* 35,6 % 34,4 % 1,3 [-3,5; 6,1] 21,3 % 23,4 % -2,3 [-6,5;1,9] †Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii ENGAGE bola prebiehajúca gravidita (vyhodnotená najmenej 10 týždňov po prenose embrya). ‡Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii PURSUE bola miera vitálnych gravidít definovaná ako percento osôb s aspoň jedným plodom so srdcovou činnosťou vyhodnotenou najmenej 5 až 6 týždňov po prenose embrya. *Miera živorodenosti bola sekundárnym ukazovateľom účinnosti v ENGAGE a PURSUE. V týchto klinických skúšaniach bol bezpečnostný profil jednorazovej injekcie Elonvy porovnateľný s každodennými injekciami recFSH. Gravidita z cyklov prenosu zmrazeného-rozmrazeného embrya (Frozen-Thawed Embryo Transfer, FTET) ENGAGE a PURSUE Následné sledovanie FTET pre ENGAGE zahŕňalo ženy, ktoré mali rozmrazené najmenej jedno embryo na použitie až do najmenej jedného roka po kryokonzervácii. Priemerný počet embryí prenesených v cykloch FTET štúdie ENGAGE bol 1,7 v oboch liečených skupinách. Následné sledovanie FTET pre PURSUE zahŕňalo ženy, ktoré mali rozmrazené najmenej jedno embryo na použitie v priebehu dvoch rokov od dátumu poslednej kryokonzervácie pre toto skúšanie. Priemerný počet embryí prenesených v cykloch FTET štúdie ENGAGE bol 2,4 v oboch liečených skupinách. Toto skúšanie taktiež poskytlo údaje o bezpečnosti u dojčiat narodených z kryokonzervovaných embryí. Maximálny počet cyklov FTET bol 5 a 4 pre následné sledovanie FTET pre ENGAGE a PURSUE, v tomto poradí. Výsledky gravidít z prvých dvoch cyklov FTET štúdií ENGAGE a PURSUE sú zhrnuté v Tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3: Výsledky gravidít z cyklov FTET štúdií ENGAGE a PURSUE Populácia podľa liečebného zámeru (ITT) Cykly FTET štúdie ENGAGE (vek 18-36 rokov)(telesná hmotnosť viac ako 60 kg a menej alebo rovných 90 kg) Cykly FTET štúdie PURSUE (vek 35-42 rokov)(telesná hmotnosť viac alebo rovných 50 kg) Elonva150 µg recFSH200 IU Elonva150 µg recFSH300 IU n N % n N % n N % n N % cyklus 1 a FTET Prebiehajúce gravidity 55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0 Živorodenosť - - - - - - 43 152 28,3 41 145 28,3 cyklus 2 a FTET Prebiehajúce gravidity 9 38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42,9 Živorodenosť - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9 n = počet osôb s udalosťou; N = celkový počet osôb a na prenos embrya Kongenitálne malformácie hlásené u novorodencov narodených po cykle prenosu zmrazeného- rozmrazeného embrya (FTET) Počas obdobia sledovania sa v štúdii PURSUE po podaní Elonvy narodilo 61 novorodencov po cykle FTET a v kombinovaných štúdiách ENSURE, ENGAGE a PURSUE, sa po podaní Elonvy narodilo 607 novorodencov po fresh ART cykloch. Miery výskytu kongenitálnych malformácií (kombinácia závažných a miernych) hlásených u novorodencov narodených po cykle FTET počas obdobia sledovania v štúdii PURSUE (16,4 %) boli podobné ako miery hlásené u novorodencov narodených po fresh ART cykloch v kombinovaných štúdiách ENSURE, ENGAGE a PURSUE. (16,8 %). Imunogenita Z 2 511 žien liečených Elonvou, u ktorých sa hodnotila tvorba protilátok po liečbe, u štyroch (0,16 %) sa našiel dôkaz tvorby protilátok, vrátane troch, ktorým bola podaná Elonva jedenkrát a jednej, ktorej bola podaná Elonva dvakrát. V každom prípade boli tieto protilátky non-neutralizačné a neovplyvňovali odpoveď na stimuláciu alebo normálne fyziologické odpovede osi hypotalamus- hypofýza-ováriá (HPO). Dve z týchto štyroch žien otehotneli počas rovnakého liečebného cyklu, v ktorom sa zistili protilátky, čo naznačuje, že prítomnosť non-neutralizačných protilátok po stimulácii Elonvou nie je klinicky relevantná. Pediatrická populácia Uskutočnila sa otvorená štúdia účinnosti a bezpečnosti s jednou liečebnou skupinou, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť liečbu Elonvou v kombinácii s hCG zameranú na vyvolanie a/alebo obnovenie puberty a na vyvolanie a/alebo obnovenie spermatogenézy u 17 dospievajúcich chlapcov vo veku 14 rokov a starších s hypogonadotropným hypogonadizmom. Obdobie „primingu“ s Elonvou namiesto hCG u dospievajúcich s HH bolo zahrnuté, aby sa napodobnila sekrécia gonadotropínov typická pre normálnu pubertu, preto sa stimulovali receptory pre FSH na Sertoliho bunkách pomocou korifolitropínu alfa pred stimuláciou receptorov pre LH na Leydigových bunkách pomocou hCG. Zo štúdie boli vylúčení chlapci, ktorí boli predtým liečení GnRH, gonadotropínmi alebo testosterónom. Elonva bola podávaná raz za 2 týždne počas 64 týždňov, pričom počas prvých 12 týždňov sa podávala samotná Elonva (obdobie „primingu“, čiže predliečby) a následne sa počas 52 týždňov podávala v kombinácii s hCG (500 až 5 000 IU) podávaným dvakrát týždenne (obdobie kombinovanej liečby). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol preukázaný prostredníctvom zvýšenia objemu semenníkov, meraného ako súčet objemov ľavého a pravého semenníka pomocou ultrazvukového vyšetrenia. Zvýšenie objemu semenníkov zaznamenané počas celkového obdobia liečby zodpovedalo v 64. týždni zmene geometrického priemeru z 1,4 ml na 12,9 ml, čo predstavuje v priemere 9,43-násobné zvýšenie (95 % IS: 7,44; 11,97). V zmysle primárneho cieľového ukazovateľa bezpečnosti sa preukázalo, že korifolitropín alfa bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný, nezistili sa žiadne prípady potvrdenej tvorby protilátok proti korifolitropínu alfa, ani neočakávané hodnoty alebo zmeny vo výsledkoch laboratórnych testov alebo meraní vitálnych funkcií (pozri aj časť 4.8). Ďalšie zistenia v 64. týždni, ktoré zahŕňali zvýšenú hladinu testosterónu, rýchlosť rastu a progresiu puberty (Tannerove štádiá III, IV a V), svedčili o adekvátnej odpovedi na podávanie hCG. Klesajúca hladina Anti-Müllerovho hormónu (AMH) a vzostupy hladiny inhibínu B poukazovali na spustenie spermatogenézy.