VPRIV 400U Prášek pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva – enzymy ATC kód: A16AB10. Gaucherova choroba je autozomálně recesivní porucha způsobená mutacemi v genu GBA, které vedou k nedostatku lysozomálního enzymu beta-glukocerebrosidasy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tato enzymová deficience má za následek hromadění glukocerebrosidu především v makrofázích, což vede ke vzniku pěnových buněk neboli „Gaucherových buněk“. Klinické rysy tohoto lysozomálního střádavého onemocnění (LSD) odrážejí distribuci Gaucherových buněk v játrech, slezině, kostní dřeni, kostech a plicích. Akumulace glukocerebrosidu v játrech a slezině vede k organomegalii. Postižení kostí má za následek kosterní abnormality a deformity, jakož i silné bolesti v kostech (tzv. kostní krize). Depozita v kostní dřeni a sekvestrace ve slezině vedou ke klinicky významné anemii a trombocytopenii. Léčivou látkou přípravku VPRIV je velaglucerasa alfa, která se vyrábí technologií aktivace genů v lidské buněčné linii. Velaglucerasa alfa je glykoprotein. Monomer má molekulovou hmotnost přibližně 63 kDa, skládá se ze 497 aminokyselin a má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako přirozeně se vyskytující lidský enzym glukocerebrosidasa. Obsahuje 5 potenciálních N-glykosylačních míst, z nichž jsou čtyři obsazená. Velaglucerasa alfa je vyráběna tak, aby obsahovala především glykany s vysokým obsahem manózy, což má za účel usnadnit internalizaci enzymu fagocytárními cílovými buňkami prostřednictvím manózových receptorů. Velaglucerasa alfa doplňuje nebo nahrazuje beta-glukocerebrosidasu, enzym katalyzující hydrolýzu glukocerebrosidu na glukózu a ceramid v lysozomu, a snižuje tak množství nahromaděného glukocerebrosidu a koriguje patofyziologii Gaucherovy choroby. Velaglucerasa alfa zvyšuje koncentraci hemoglobinu a počet krevních destiček a snižuje objem jater a sleziny u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1. Ve studiích 025EXT a 034 byla pacientům nabídnuta léčba v domácím prostředí. Ve studii 025EXT dostalo 7 z 10 pacientů léčbu v domácím prostředí nejméně jednou během 60 měsíců léčby. Ve studii 034 dostalo 25 ze 40 pacientů léčbu v domácím prostředí nejméně jednou během 12 měsíců studie. Klinická účinnost a bezpečnost Studie u dříve neléčených pacientů Studie 025 byla 9měsíční otevřená studie s 12 dospělými (≥18 let) pacienty, kteří nebyli dříve léčeni ERT (definováni jako pacienti neléčení ERT po dobu nejméně 12 měsíců před vstupem do studie). Prvním 3 pacientům byla velaglucerasa alfa v úvodu podávána ve zvyšujících se dávkách (15, 30, 60 jednotek/kg) a zbývajících 9 pacientů zahájilo léčbu dávkou 60 jednotek/kg. Klinicky významné zvýšení koncentrace hemoglobinu a počtu krevních destiček v porovnání s hodnotami na začátku léčby bylo pozorováno již za 3 měsíce a snížení objemu jater a sleziny po 6 i 9 měsících po zahájení léčby velaglucerasou alfa. Deset pacientů, kteří ukončili studii 025, bylo zařazeno do otevřené prodloužené studie (025EXT) a 8 z nich studii dokončilo. Po nejméně 12 měsících nepřerušené léčby velaglucerasou alfa se všichni pacienti kvalifikovali pro postupné snížení dávky velaglucerasy alfa z 60 na 30 jednotek/kg tím, že dosáhli nejméně 2 ze 4 léčebných cílů prvního roku léčby ERT pro Gaucherovu chorobu typu 1. Pacienti dostávali dávky v rozmezí 30 až 60 jednotek/kg (medián dávky 35 jednotek/kg) každý druhý týden po dobu až 84 měsíců (7 let). Setrvalý klinický účinek byl zjišťován po celou dobu léčby, jak bylo prokázáno zvýšením koncentrace hemoglobinu a počtu krevních destiček a snížením objemu jater a sleziny. Do 57. měsíce dosáhlo 8 z 8 pacientů pokles alespoň o 2 body ve skóre zátěže kostní dřeně (Bone Marrow Burden, BMB) lumbální páteře hodnoceno pomocí MRI vyšetření. Zlepšení od výchozího stavu v průměrném Z-skóre denzity kostního minerálu (BMD) lumbální páteře a krčku femuru bylo pozorováno v 24. měsíci (0,4; 95% IS 0,1; 0,7), resp. 33. měsíci (0,4; 95% IS 0,2; 0,6). Po sedmi letech léčby bylo průměrné zvýšení od výchozí hodnoty v Z skóre 0,7 (95% IS 0,4; 1,0) pro lumbální páteř a 0,5 (95% IS 0,2; 0,7) pro krček femuru. Žádní pacienti nebyli klasifikováni do závažnější WHO klasifikace kostní denzity ve srovnání s výchozím stavem. Studie 032 byla 12měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená studie účinnosti s paralelními skupinami, která zahrnovala 25 pacientů ve věku 4 let a starších, kteří nebyli dříve léčeni ERT (definováni jako pacienti neléčení ERT po dobu nejméně 30 měsíců před vstupem do studie). Požadavkem pro účast byla přítomnost anemie spojené s Gaucherovou chorobou a buď trombocytopenie nebo organomegalie. Pacienti byli randomizováni k léčbě velaglucerasou alfa v dávce buď 45 jednotek/kg (n=13) nebo 60 jednotek/kg (n=12) podávané každý druhý týden. Velaglucerasa alfa v dávce 60 jednotek/kg podávaná intravenózně každý druhý týden vykázala klinicky významné zvýšení průměrné koncentrace hemoglobinu (+2,4 g/dl) a počtu krevních destiček (+50,9 x 10 9 /l) v porovnání s hodnotami na začátku léčby, objem jater se snížil z 1,46násobku na 1,22násobek normálu (průměrné snížení o 17 %) a objem sleziny se snížil z 14,0násobku na 5,75násobek normálu (průměrné snížení o 50 %). Ve skupině dostávající dávku 45 jednotek/kg bylo pozorováno významné zvýšení koncentrace hemoglobinu (+2,4 g/dl) a počtu krevních destiček (+40,9 x 10 9 /l) v porovnání s hodnotami na začátku léčby, objem jater se snížil z 1,40násobku na 1,24násobek normálu (průměrné snížení o 6 %) a objem sleziny se snížil z 14,5násobku na 9,50násobek normálu (průměrné snížení o 40 %). Studie 039 byla 9měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, non-inferioritní studie účinnosti s paralelními skupinami a aktivním komparátorem (imiglucerasa), která zahrnovala 34 pacientů ve věku 4 let a starších, kteří nebyli dříve léčeni ERT (definováni jako pacienti neléčení ERT po dobu nejméně 12 měsíců před vstupem do studie). Požadavkem pro účast byla přítomnost anemie spojené s Gaucherovou chorobou a buď trombocytopenie nebo organomegalie. Pacienti dostávali buď 60 jednotek/kg velaglulcerasy alfa (n=17) nebo 60 jednotek/kg imiglucerasy (n=17) každý druhý týden. Průměrné absolutní zvýšení koncentrace hemoglobinu v porovnání se vstupními hodnotami činilo 1,624 g/dl (±0,223 SE) po 9 měsících léčby velaglucerasou alfa. Pro toto zvýšení koncentrace hemoglobinu byla prokázána klinická a statistická non-inferiorita v porovnání s imiglucerasou (průměrný rozdíl ve změně od začátku léčby do 9 měsíců mezi léčbami [velaglucerasa alfa – imiglucerasa]: 0,135 g/dl). Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly mezi velaglucerasou alfa a imiglucerasou ohledně změny počtu krevních destiček a objemu jater a sleziny po 9 měsících léčby velaglucerasou alfa, ani ohledně doby do první odpovědi hemoglobinu (definovaná jako zvýšení o 1 g/dl v porovnání se vstupní hodnotou). Studie u pacientů, kteří přešli z léčby imiglucerasou na VPRIV Studie 034 byla 12měsíční otevřená studie bezpečnosti, která zahrnovala 40 pacientů ve věku 4 let a starších, kteří dostávali léčbu imiglucerasou v dávkách v rozmezí od 15 do 60 jednotek/kg během nejméně 30 po sobě jdoucích měsíců. Pacienti museli dostávat stabilní dávku imiglucerasy po dobu nejméně 6 měsíců před zařazením do studie. Léčba velaglucerasou alfa byla pacientům podávána ve stejném množství jednotek a stejném režimu jako jejich dávky imiglucerasy. Koncentrace hemoglobinu a počet krevních destiček byly hodnoceny jako změny v porovnání s hodnotami na začátku studie, který byl definován jako konec pacientovy léčby imiglucerasou. U pacientů, kteří přešli z imiglucerasy na velaglucerasu alfa, se koncentrace hemoglobinu a počet krevních destiček udržely na terapeutické úrovni po celou dobu 12 měsíců léčby. Studie 058 byla otevřená studie klinické bezpečnosti u 211 pacientů zahrnující 205 pacientů, kteří byli dříve léčeni imiglucerasou, 6 dosud neléčených pacientů a 57 pacientů ve věku 65 let nebo starších (56/57 přešlo na velaglucerasu alfa z imiglucerasy). Pacientům přecházejícím z imiglucerasy byly podávány infuze velaglucerasy alfa každý druhý týden ve stejném množství jednotek jako imiglucerasa v rozmezí od 15 do 60 jednotek/kg. Pacientům přecházejícím z dávky <15 jednotek/kg imiglucerasy bylo podáváno 15 jednotek/kg velaglucerasy alfa. U pacientů dříve léčených imiglucerasou byl medián počtu podaných infuzí velaglucerasy alfa 8 infuzí a medián doby trvání léčby činil 15,1 týdne. Bezpečnostní profil u těchto pacientů byl podobný jako bezpečnostní profil pozorovaný v jiných klinických studiích. Ke tvorbě protilátek proti velaglucerase alfa během studie došlo pouze u 1 ze 163 hodnocených pacientů. U pacientů dříve léčených imiglucerasou se průměrné koncentrace hemoglobinu a počet krevních destiček udržovaly po celou dobu studie a zůstaly v referenčním rozmezí. Prodloužení studie 044 Celkem 95 pacientů (73 dospělých a 22 pediatrických pacientů), kteří se účastnili na studiích 032, 034 a 039, bylo zařazeno do nezaslepeného prodloužení studie a byli léčení pomocí velaglucerasy alfa. 57 pacientů nedostávalo dříve žádnou léčbu. Všichni pacienti dostávali alespoň 2 roky ERT a byli sledováni po průměrnou dobu 4,5 roku (minimálně 2,3 roku, max. 5,8 roku). V této studii byla u pacientů bez předchozí léčby hodnocena koncentrace hemoglobinu, počet krevních destiček, objem jater a objem sleziny po 24 měsících léčby. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Výsledky po 24 měsících – změna od výchozího stavu – populace ITT studie 044 Klinické parametry Celková skupina velaglucerasy alfa (n=39)-Průměrná změna od výchozího stavu (95% IS) Pacienti léčení imiglucerasou po dobu 9 měsíců a pak velaglucerasou alfa po dobu 15 měsíců (n=16)-Průměrná změna odvýchozího stavu (95% IS) Pacienti, kteří přešli z dlouhodobé léčby imiglucerasou na velaglucerasu alfa (n=38)-Průměrná změna od výchozího stavu (95% IS) Koncentrace hemoglobin (g/dl) 2,75(2,28; 3,22) 2,00(1,25; 2,75) -0,05(-0,34; 0,25) Počet krevních destiček(x 10 9 /l) 87,85(72,69; 103,00) 160,94(117,22; 204,66) 9,03(-2,60; 20,66) Normalizovaný objem jater*(% tělesné hmotnosti) -1,21(-1,50; -0,91) -1,69(-2,16; -1,21) -0,03(-0,10; 0,05) Normalizovaný objem sleziny*(% tělesné hmotnosti) § -2,66(-3,50; -1,82) -3,63(-7,25; - 0,02) -0,11(-0,19; -0,03) § Vylučuje pacienty se splenektomií. n=30, 6 a 34 pro 3 výše uvedené skupiny.*Objem jater a sleziny jsou normalizované jako procento tělesné hmotnosti. Normální slezina je definována jako 0,2 % tělesné hmotnosti; normální játra jako 2,5 % tělesné hmotnosti.Poznámka: Imputace byla aplikována na intermitentně chybějící údaje. V této studii bylo BMD hodnoceno pomocí dvojité RTG absorpciometrie lumbální páteře a krčku femuru. Mezi 31 dosud neléčenými dospělými pacienty, kteří podstupovali léčbu pomocí velaglucerasy alfa, bylo průměrné Z-skóre BMD lumbální páteře ve výchozím stavu -1,820 (95% interval spolehlivosti: -2,21; -1,43) a zvýšilo se o 0,62 (95% interval spolehlivosti: 0,39; 0,84) od výchozí hodnoty po 24 měsících léčby pomocí velaglucerasy alfa. Podobné výsledky byly zaznamenány u dříve neléčených pacientů, kteří dostávali 9 měsíců imiglucerasu a následně po dobu 15 měsíců velaglucerasu alfa. U pacientů, kteří přešli z dlouhodobého podávání imiglucerasy na velagluceraasu alfa byla BMD lumbální páteře udržována po dobu 24 měsíců. Naopak nebyla pozorována žádná významná změna BMD krčku femuru. U pediatrické populace (studované ve věku 4 až 17 let) bylo pozorováno zvýšení Z-skóre průměrné výšky během 60 měsíců léčby v celkové dosud neléčené populaci, což naznačuje přínosný léčebný účinek velaglucerasy alfa na lineární růst. Podobné léčebné účinky byly pozorovány během 48 měsíců u pediatrické populace, která podstoupila 9 měsíců léčby imiglucerasou, následovaných podáváním velaglucerasy alfa. Pediatrické subjekty, které přešly z dlouhodobého podávání imiglucerasy na velaglucerasu alfa ve studii 034 měly větší Z-skóre průměrné výšky ve výchozím stavu a jejich Z-skóre průměrné výšky zůstalo stabilní v průběhu času. Tyto léčebné účinky na hemoglobin, počet krevních destiček, objemy orgánů, kostní denzitu a výšku byly udržovány do konce studie. Studie 402 Studie 402 byla otevřená studie fáze IV s jedním ramenem hodnotící účinek přípravku VPRIV na patologii související s kostmi u 21 dosud neléčených dospělých subjektů s Gaucherovou chorobou typu 1. Analýza primární účinnosti byla provedena u 16 subjektů, které ukončily 24měsíční léčbu přípravkem VPRIV s mediánem věku ve výchozím stavu 46 let a průměrným (SD) Z-skóre BMD ve výchozím stavu -1,93 (0,876). V této studii byla primárním cílovým parametrem účinnosti změna od výchozího stavu do 24 měsíců v Z-skóre BMD lumbální páteře měřená metodou DXA. Byl pozorován pozitivní trend primárního cílového parametru účinnosti [změna v Z-skóre BMD lumbální páteře od výchozího stavu do 24 měsíců – průměr (SD) 0,17 (0,394), 95% IS -0,04, 0,38]; ale účinek nebyl statisticky významný (p-hodnota 0,1077). Po 1 roce léčby nebyl pozorován žádný relevantní účinek přípravku VPRIV na Z-skóre BMD lumbální páteře. Sekundární cílové parametry [populace ITT: PP (pozorované případy)] uvedené v tabulce 3 níže byly ve shodě s předchozími studiemi. Tabulka 3: Sekundární cílové parametry ve studii SHP-GCB-402 – průměr (SD) ve výchozím stavu, průměrná změna od výchozího stavu do 24 měsíců, 95% IS Klinické parametry Průměr (SD) vevýchozím stavu Průměrná změna od výchozího stavu do 24 měsíců [95% IS] Skóre zátěže kostní dřeně(BMB) (n=13) 7,8 (2,61) -3,0[-4,4; -1,6] Koncentrace hemoglobinu (g/dl) (n=18) 13,1 (1,30) 0,90[0,29; 1,51] Počet krevních destiček (x 10 9 /l) (n=16) 135,3 (47,94) 69,16[40,67; 97,64] Normalizovaný objem jater (% tělesné hmotnosti) (n=15) 2,8 (0,59) -0,45[-0,67; -0,22] Normalizovaný objem sleziny (% tělesné hmotnosti) (n=15) 1,0 (0,86) -0,56[-0,97; -0,15] IS = interval spolehlivosti; SD = standardní odchylka Bezpečnostní profil se také shodoval s údaji z předchozích studií; nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Pediatrická populace Použití u věkové skupiny od 4 do 17 let je podporováno důkazy z kontrolovaných studií u dospělých a pediatrických [20 z 94 (21 %)] pacientů. Profily bezpečnosti a účinnosti u pediatrických a dospělých pacientů byly podobné. Do studií mohli být zařazeni pacienti ve věku 2 let a starší a očekává se, že profil bezpečnosti a účinnosti bude podobný až do dolní věkové hranice 2 let. Nicméně o podávání dětem mladším 4 let nejsou k dispozici žádné údaje. Účinek na výšku byl hodnocen ve studii 044 (viz bod 5.1 , Prodloužení studie 044). Studie HGT-GCB-068 fáze I/II byla provedena za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti ERT velaglucerasou alfa při léčbě dříve neléčených dětí a dospívajících s Gaucherovou chorobou typu 3. V této multicentrické, otevřené studii byla v průběhu 12 měsíců podávána velaglucerasa alfa v dávce 60 jednotek/kg intravenózní infuzí každý druhý týden 6 pacientům (ve věku 2 až 17 let při zařazení do studie) s potvrzenou diagnózou Gaucherovy choroby typu 3. Zjištění z této malé exploratorní studie týkající se neneurologické účinnosti a bezpečnostního profilu intravenózně podávané velaglucerasy alfa pacientům s Gaucherovou chorobou typu 3 byla konzistentní se zjištěními pozorovanými u pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1. V této studii se s výjimkou jednoho pacienta neobjevily náznaky významných zlepšení neurologických manifestací Gaucherovy choroby typu 3. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VPRIV u všech podskupin pediatrické populace s Gaucherovou chorobou typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).