EDARBI 20MG Tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový sytém, antagonisté angiotenzinu II, samotní, ATC kód: C09CA09. Mechanismus účinku Azilsartan-medoxomil je perorálně aktivní proléčivo, které se rychle mění v léčivou látku azilsartan, jenž selektivně antagonizuje účinky angiotenzinu II tím, že v řadě tkání blokuje jeho vazbu na AT 1 receptor (viz bod 5.2 ).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Angiotenzin II je hlavní presorickou látkou RAAS, přičemž k jeho účinkům patří vazokonstrikce, stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu, srdeční stimulace a renální reabsorpce sodíku. Blokáda AT1 receptoru sice inhibuje negativní regulační zpětné působení angiotenzinu II na sekreci reninu, ovšem výsledný nárůst aktivity reninu v plazmě a cirkulujících hladin angiotenzinu II není natolik vysoký, aby překonával antihypertenzní účinek azilsartanu. Esenciální hypertenze V rámci sedmi dvojitě zaslepených kontrolovaných studií bylo hodnoceno celkem 5 941 dospělých pacientů, z nichž 3 672 pacientům byl podáván přípravek Edarbi, 801 pacientům bylo podáváno placebo a 1 468 pacientům byl podáván aktivní komparátor. Z celkového počtu pacientů bylo 51 % mužů a 26 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo vyšším (5 % ≥ 75 let); 67 % pacientů bylo z bělošské a 19 % z černošské populace. Ve dvou 6týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích byl přípravek Edarbi porovnáván s placebem a aktivními komparátory. Snížení krevního tlaku v porovnání s placebem založené na 24hodinové průměrné hodnotě krevního tlaku pomocí ambulantního sledování krevního tlaku (ABPM) a klinického měření jsou uvedené pro obě studie v tabulce níže. Dále vyvolával přípravek Edarbi 80 mg významně větší pokles SBP než nejvyšší povolené dávky olmesartan-medoxomilu a valsartanu. Placebo Edarbi 20 mg Edarbi 40 mg# Edarbi 80 mg# OLM-M40 mg# Valsartan 320 mg# Primární cílový parametr:24hodinový průměrný SBP: průměrná (LS) změna (mmHg) od výchozího stavu (baseline, BL) do 6. týdne Studie č. 1 Změna oproti BL -1,4 -12,2 * -13,5 * -14,6 *† -12,6 - Studie č. 2 Změna oproti BL -0,3 - -13,4 * -14,5 *† -12,0 -10,2 Klíčový sekundární cílový parametr:Klinický SBP: průměrná (LS ) změna (mmHg) od výchozího stavu (baseline, BL) do 6. týdne (metoda LOCF) Studie č. 1 Změna oproti BL -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 - Studie č. 2 Změna oproti BL -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3 OLM-M = olmesartan-medoxomil, LS = least squares (metoda nejmenších čtverců), LOCF = metoda Last Observation Carried Forward (LOCF) pro nahrazení chybějících pozorování * Významný rozdíl oproti placebu na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy † Významný rozdíl oproti komparátoru/ům na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy # Maximální dávka použitá ve studii č. 2. Dávky byly zvýšeny titrací (force-titrated) ve 2. týdnu z 20 mg na 40 mg a ze 40 mg na 80 mg u přípravku Edarbi, z 20 na 40 mg u olmesartan-medoxomilu, a ze 160 na 320 mg u valsartanu. V obou studiích patřily mezi klinicky důležité a nejčastější nežádoucí účinky závrať, bolest hlavy a dyslipidémie. U přípravku Edarbi, olmesartan-medoxomilu a valsartanu byla pozorována závrať s četností 3,0 %, 3,3 % a 1,8 %, bolest hlavy s četností 4,8 %, 5,5 % a 7,6 %, a dyslipidémie s četností 3,5 %, 2,4 % a 1,1 %. Ve studiích s aktivním komparátorem, a to buď s valsartanem nebo ramiprilem, byl antihypertenzivní účinek u přípravku Edarbi během dlouhotrvající léčby zachován. U přípravku Edarbi byla nižší incidence kašle (1,2 %) v porovnání s ramiprilem (8,2 %). Antihypertenzní účinek azilsartan-medoxomilu se projevil během prvních dvou týdnů podávání, přičemž plného účinku bylo dosaženo do 4 týdnů. Pokles krevního tlaku se také udržel během 24hodinového intervalu dávkování. Placebem korigovaný poměr SBP a DBP (od nejnižších po nejvyšší hodnoty) byl přibližně 80 % nebo vyšší. Rebound hypertenze nebyl po náhlém vysazení přípravku Edarbi po šestiměsíční léčbě pozorován. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti přípravku, u některých starších osob však nelze vyloučit větší citlivost vůči účinku snižování krevního tlaku (viz bod 4.2 ). Podobně jako u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu byl antihypertenzní účinek u černošských pacientů nižší (obvykle populace s nízkou hladinou reninu). Souběžné podávání přípravku Edarbi 40 a 80 mg s blokátorem vápníkového kanálu (amlodipinem) nebo s diuretikem thiazidového typu (chlortalidonem) vedlo k většímu poklesu krevního tlaku, než když bylo další antihypertenzivum podáváno samotné. V případě, že bylo souběžně s přípravkem Edarbi podáváno diuretikum, objevily se více časté, na dávce závislé nežádoucí účinky, jako jsou závrať, hypotenze a zvýšený kreatinin v séru ve srovnání se samostatně podávaným přípravkem Edarbi, zatímco hypokalémie byla méně častá než v případě samotného diuretika. Příznivý vliv přípravku Edarbi na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílového orgánu není v současnosti známý. Vliv na srdeční repolarizaci Byla provedena důkladná QT/QTc studie s cílem posoudit schopnost azilsartan-medoxomilu prodloužit u zdravých osob interval QT/QTc. Při dávce 320 mg azilsartan-medoxomilu nebyl získán žádný doklad toho, že by docházelo k prodloužení tohoto intervalu. Další informace Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Pediatrická populace Antihypertenzní účinky azilsartan-medoxomilu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 u dětí nebo dospívajících ve věku 6 < 18 let s primární nebo sekundární hypertenzí. Tato studie zahrnovala 6týdenní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou léčebnou fázi (DB fáze), po níž následovala 2týdenní, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná fáze vysazení (WD fáze). V DB fázi byly subjekty randomizovány (1:1:1:1) do následujících skupin: azilsartan-medoxomil 10 mg, 20 mg a 40 mg / 80 mg (na základě tělesné hmotnosti subjektů) nebo losartan. Všichni pacienti začali léčbou 10 mg po dobu 2 týdnů; poté pacienti buď pokračovali s 10 mg, nebo jim byla titrována dávka na 20, 40 nebo 80 mg. Ve WD fázi byly subjekty randomizovány (1:1) k užívání své dříve přidělené aktivní léčby nebo byli převedeni na placebo. Tato studie rovněž zahrnovala 44týdenní nezaslepené prodloužení (OL fáze), v níž všechny subjekty dostávaly azilsartan-medoxomil nebo azilsartan-medoxomil a další antihypertenziva dle potřeby podle algoritmu dávkování titrace na cílový krevní tlak, počínaje 10 mg azilsartan-medoxomilu. V 6týdenní DB fázi bylo účinku azilsartan-medoxomilu vystaveno 162 subjektů. V 2týdenní WD fázi bylo účinku azilsartan-medoxomilu vystaveno 77 subjektů a 103 subjektů bylo vystaveno placebu. V 44týdení OL fázi bylo 156 subjektů vystaveno účinku samotného azilsartan-medoxomilu a 41 subjektů bylo vystaveno účinku azilsartan-medoxomilu a dalších antihypertenziv. V 2týdenní vysazovací fázi došlo k nestabilitě krevního tlaku u subjektů randomizovaných do skupiny s placebem, zatímco u subjektů, které nadále pokračovaly v léčbě azilsartan-medoxomilem byla léčba hypertenze stabilní. Rozdíl průměrné změny hodnoty diastolického krevního tlaku v sedě od 6. do 8. týdne u subjektů léčených azilsartan-medoxomilem oproti placebu byl -5,42 mmHg (95 % IS, -7,29 až -3,55 mmHg; p < 0,001). Procento subjektů, které dosáhly cílového krevního tlaku (definován jako < 90. percentil pro věk, pohlaví a výšku), bylo v 8. týdnu (2. týden vysazovacího období) značně vyšší při léčbě azilsartan-medoxomilem v porovnání s placebem. U subjektů, které byly léčeny azilsartan-medoxomilem (všechny dávky byly sloučeny), došlo k statisticky významně větší změně průměrné hodnoty diastolického krevního tlaku v sedě od výchozího stavu do 6. týdne v porovnání se subjekty léčených losartanem. Účinek azilsartan-medoxomilu zůstal v průběhu času během nezaslepené fáze trvalý.