Edarbi 20 mg tablety

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém, antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA09. Mechanizmus účinku Azilsartan medoxomil je perorálne aktívny prekurzor, ktorý sa rýchlo konvertuje na aktívnu zložku, azilsartan, ktorý selektívne antagonizuje účinky angiotenzínu II blokovaním jeho väzby na receptor AT1 vo viacerých tkanivách (pozri časť 5.2 ).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Angiotenzín II je hlavná presorická látka RAAS, medzi ktorého účinky patria vazokonstrikcia, stimulácia syntézy a uvoľňovanie aldosterónu, stimuláciu srdca a renálna reabsorpcia sodíka. Blokáda receptora AT1 potláča negatívnu regulačnú spätnú väzbu angiotenzínu II na sekréciu renínu, ale výsledné nárasty aktivity plazmového renínu a cirkulačné hladiny angiotenzínu II neprekonávajú antihypertenzívny účinok azilsartanu. Esenciálna hypertenzia V siedmich dvojitých zaslepených kontrolovaných štúdiách sa vyhodnotilo spolu 5 941 dospelých pacientov (3 672 dostalo Edarbi, 801 dostalo placebo a 1 468 dostalo aktívny komparátor). 51 % pacientov boli muži, 26 % malo vek aspoň 65 rokov (5 % ≥ 75 rokov); 67 % bolo belochov a 19 % bolo černochov. Edarbi sa porovnával s placebom a aktívnymi komparátormi v dvoch 6-týždňových randomizovaných, dvojito zaslepých štúdiách. Zníženie krvného tlaku v porovnaní s placebom pomocou 24-hodinovej strednej hodnoty krvného tlaku pri ambulantnom sledovaní krvného tlaku (ABPM) a klinickom meraní krvného tlaku sú uvedené v nasledujúcej tabuľke pre obe štúdie. Edarbi s dávkovaním 80 mg navyše viedol k významne väčším zníženiam SBP ako pri najvyššom schválenom dávkovaní olmesartanu medoxomilu a valsartanu. Placebo Edarbi 20 mg Edarbi 40 mg# Edarbi 80 mg# OLM-M40 mg# Valsartan 320 mg# Primárny koncový bod:24-hod. stredná hodnota SBP: Zmena priemeru odhadnutého metódou LS od základnej úrovne (BL) po 6. týždeň (mm Hg) Štúdia 1 Zmena od BL -1.4 -12.2 * -13.5 * -14.6 *† -12.6 - Štúdia 2 Zmena od BL -0.3 - -13.4 * -14.5 *† -12.0 -10.2 Hlavný sekundárny koncový bod:Klinické SBP: Zmena priemeru odhadnutého metódou LS od základnej úrovne (BL) po 6. týždeň (mm Hg) (LOCF) Štúdia 1 Zmena od BL -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 - Štúdia 2 Zmena od BL -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3 OLM-M = olmesartan medoxomil, LS = výpočet „least squares“, LOCF = posledné sledovanie * Významný rozdiel vs. Placebo na hladine 0,05 v rámci krokovej analýzy † Významný rozdiel vs. komparátor(y) na hladine významnosti 0,05 v rámci krokovej analýzy # Maximálne dávkovanie dosiahnuté v štúdii 2. Dávky boli v 2. týždni nútene titrované od 20 do 40 mg a od 40 do 80 mg pri Edarbi, a od 20 do 40 mg a od 160 do 320 mg pri olmesartane medoxomile a valsartane V týchto dvoch štúdiách patril medzi klinicky dôležité a najčastejšie nežiaduce účinky závrat, bolesť hlavy a dyslipidémia. Pri Edarbi, olmesartane medoxomile a valsartane bol pozorovaný závrat s mierou výskytu 3,0 %, 3,3 % a 1,8 %, bolesť hlavy s 4,8 %, 5,5 % a 7,6 % a dyslipidémia s 3,5 %, 2,4 % a 1,1 %. V aktívnych štúdiách s komparátormi s valsartanom alebo ramiprilom, bol účinok počas dlhodobej liečby zníženia krvného tlaku s Edarbi zachovaný. Edarbi mal nižší výskyt kašľa (1,2 %) v porovnaní s ramiprilom (8,2 %). Antihypertenzívny účinok azilsartanu medoxomilu sa prejavil v prvých 2 týždňoch podávania lieku, úplný účinok sa prejavil do 4 týždňov. Účinok azilsartanu medoxomilu na zníženie krvného tlaku sa udržal aj počas 24-hodinového intervalu podávania. Pomery SBP a DBP od sedla po vrchol boli pri placebe približne 80 % alebo vyššie. Po náhlom prerušení liečby liekom Edarbi po 6 mesiacoch liečby nebol pozorovaný opätovný nárast hypertenzie. Medzi staršími a mladšími pacientmi neboli z hľadiska bezpečnosti a účinnosti pozorované žiadne rozdiely, ale u niektorých starších jednotlivcov nemožno vylúčiť väčšiu citlivosť na účinky zníženia tlaku v krvi (pozri časť 4.2 ). Tak ako pri iných antagonistoch receptora angiotenzínu II a inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu bol u pacientov s čiernou farbou pleti nižší antihypertenzívny účinok (obvykle ide o populáciu s nízkym množstvom renínu). Súčasné podávanie Edarbi 40 a 80 mg spolu s blokátorom vápnikových kanálov (amlodipínom) alebo tiazidovými diuretikami (chlórtalidónom) viedlo v porovnaní s inými samostatne podávanými antihypertenzívami k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi. Pri súčasnom podávaní Edarbi spolu s diuretikami došlo v porovnaní so samotným podávaním Edarbi k častejšiemu výskytu vedľajších účinkov závislých od dávky, okrem iného závratu, hypotenzie a zvýšenia hladiny kreatinínu v sére, zatiaľ čo v porovnaní so samotným podávaním diuretík došlo k menej častejšiemu výskytu hypokalémie. V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky Edarbi na mortalitu, kardiovaskulárnu morbiditu a poškodenie cieľových orgánov. Vplyv na srdcovú repolarizáciu Dôkladná štúdia QT/QTc bola vykonaná na posúdenie potenciálu azilsartanu medoxomilu na predĺženie intervalu QT/QTc u zdravých dobrovoľníkov. Pri dávkovaní 320 mg azilsartanu medoxomilu sa nevyskytovalo predĺženie QT/QTc. Ďalšie informácie Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II. Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou. Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou. Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba. Pediatrická populácia Antihypertenzívne účinky azilsartanu medoxomilu sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 u detí alebo dospievajúcich vo veku 6 až < 18 rokov s primárnou alebo sekundárnou hypertenziou. Táto štúdia zahŕňala 6-týždňovú, dvojito zaslepenú, randomizovanú liečebnú fázu (DB (Double-Blind) fáza), po ktorej nasledovala 2-týždňová, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná fáza bez liečby (WD (Withdrawal) fáza). V DB fáze boli pacienti randomizovaní (1:1:1:1) na nasledujúce skupiny: azilsartan medoxomil 10 mg, 20 mg a 40 mg/80 mg (na základe telesnej hmotnosti pacienta) alebo losartan. Všetci pacienti začali liečbu 10 mg po dobu 2 týždňov, potom buď pokračovali v dávke 10 mg alebo sa ich dávka zvýšila na 20, 40 alebo 80 mg. Vo WD fáze boli pacienti randomizovaní (1:1) na pokračovanie užívania ich predtým priradenej aktívnej liečby alebo prešli na placebo. Táto štúdia tiež zahŕňala 44-týždňové otvorené predĺženie (OL (Open-Label) fáza), v ktorom všetci pacienti dostávali azilsartan medoxomil alebo azilsartan medoxomil a iné antihypertenzíva podľa potreby v dávkovacom algoritme titrácie na dosiahnutie cieľového krvného tlaku, pričom sa začínalo 10 mg azilsartanu medoxomilu. V 6-týždňovej DB fáze bolo 162 pacientov vystavených azilsartanu medoxomilu. V 2-týždňovej WD fáze bolo 77 pacientov vystavených azilsartanu medoxomilu a 103 pacientov užívalo placebo. V 44-týždňovej OL fáze bolo 156 pacientov vystavených azilsartanu medoxomilu samotnému a 41 pacientov bolo vystavených azilsartanu medoxomilu a iným antihypertenzívam. V 2-týždňovej fáze bez liečby došlo k strate kontroly krvného tlaku u pacientov randomizovaných na placebo, zatiaľ čo u pacientov, ktorí zostali na liečbe azilsartanom medoxomilom, bola kontrola krvného tlaku stabilná. Rozdiel zmeny v priemernom diastolickom krvnom tlaku v sede od 6. týždňa do 8. týždňa u pacientov liečených azilsartanom medoxomilom oproti placebu bol -5,42 mmHg (95 % IS, -7,29 až -3,55 mmHg; p < 0,001). Percento pacientov, ktorí dosiahli cieľový krvný tlak (definovaný ako < 90. percentil pre vek, pohavie a telesnú výšku) v. 8. týždni (2. týždeň obdobia bez liečby) bolo významne vyššie pri liečbe azilsartanom medoxomilom v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí boli liečení azilsartanom medoxomilom (všetky dávky súhrnne) mali štatisticky významne väčšiu zmenu v priemernom diastolickom krvnom tlaku v sede od východiskovej hodnoty do 6. týždňa v porovnaní s pacientmi liečenými losartanom. Účinok azilsartanu medoxomilu zostal konzistentný v priebehu otvorenej fázy.