EDURANT 2,5MG Dispergovatelná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), ATC kód: J05AG05 Mechanismus účinku Rilpivirin je diarylpyrimidin NNRTI viru HIV-1.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Účinnost rilpivirinu je způsobena nekompetitivní inhibicí HIV-1 reverzní transkriptázy (RT). Rilpivirin neinhibuje lidské celulární DNA polymerázy α, β a γ. Antivirová aktivita in vitro Rilpivirin vykazuje účinnost proti laboratorním kmenům divokého typu viru HIV-1 v akutně infikovaných T-buněčných liniích s mediánem EC50 pro HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Ačkoli se u rilpivirinu in vitro prokázala omezená účinnost proti HIV-2 s hodnotou EC50 v rozmezí 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), léčba infekce HIV-2 rilpivirinem se nedoporučuje, protože neexistují klinické údaje. U rilpivirinu se prokázala také antivirová účinnost proti širokému spektru HIV-1 primárních izolátů skupiny M (subtypy A, B, C, D, F, G, H) s EC50 v rozmezí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárních izolátů skupiny O s EC50 v rozmezí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). Rezistence Buněčné kultury Kmeny rezistentní k rilpivirinu byly vyselektovány v buněčných kulturách počínaje divokým typem HIV-1 různých původů a subtypů až po NNRTI rezistentní HIV-1. Nejčastěji pozorované mutace spojené s rezistencí, které se vyskytly, zahrnovaly L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistence rilpivirinu byla stanovena jako násobná změna v hodnotě EC50 (FC) nad biologickou limitní hodnotou (rozhraní)(BCO) vzorku. Dosud neléčení dospělí pacienti Pro analýzu rezistence byla užita širší definice virologického selhání než pro primární analýzu účinnosti. Podle souhrnné analýzy rezistence ve 48. týdnu z hodnocení fáze 3 mělo 62 (z celkových 72) virologických selhání ve skupině s rilpivirinem údaje o rezistenci na počátku a v době selhání. V této analýze byly mutace spojené s rezistencí (RAM) k NNRTI, které se vyvinuly alespoň při 2 virologických selháních rilpivirinu: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Ve studiích přítomnost mutací V90I a V189I na počátku neovlivňovala odpověď. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby rilpivirinem obyčejně v kombinaci se substitucí M184I. V analýze ve 48. týdnu mělo 31 ze 62 virologických selhání rilpivirinu současně RAM k NNRTI a NRTI; 17 z těchto 31 mělo kombinaci E138K a M184I. Nejčastější mutace byly totožné v analýzách ve 48. týdnu a v 96. týdnu. Podle souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu byly pozorovány nižší podíly virologického selhání v druhých 48 týdnech než během prvních 48 týdnů léčby. Podle souhrnné analýzy od 48. do 96. týdne se vyskytlo 24 (3,5 %) dalších virologických selhání ve skupině s rilpivirinem a 14 (2,1 %) dalších virologických selhání ve skupině s efavirenzem. Z těchto virologických selhání 9/24, resp. 4/14 bylo u pacientů s počáteční virovou náloží < 100 000 kopií/ml. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 12 až méně než 18 let V analýze rezistence ve 240. týdnu u kohorty 1 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí na rilpivirin (RAM) pozorovány u 46,7 % (7/15) subjektů s virologickým selháním a genotypovými údaji po zahájení studie. Všechny subjekty s mutacemi souvisejícími s rezistencí na rilpivirin rovněž měly v posledním časovém bodě s genotypovými údaji nejméně 1 mutaci související s rezistencí na NRTI. Dosud neléčení pediatričtí pacienti ve věku 6 až méně než 12 let V závěrečné analýze rezistence u kohorty 2 studie TMC278-C213 byly mutace související s rezistencí (RAM) na rilpivirin pozorovány u 83,3 % (5/6) subjektů s genotypovými údaji po zahájení studie; z nich se 2/6 vyskytly během prvních 48 týdnů a 4 subjekty s RAM na rilpivirin měly v údajích o genotypu v posledním časovém bodě po zahájení studie také nejméně 1 RAM k NRTI, která se vyskytla během léčby. Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let V klinickém hodnocení TMC278HTX2002 nedošlo u žádného subjektu k virologickému selhání a u žádného subjektu nebyla pozorována rezistence, která vznikla během léčby. Vezmou-li se v úvahu všechny dostupné in vitro a in vivo údaje u dosud neléčených pacientů, jsou mutace spojené s rezistencí přítomné na počátku, které pravděpodobně ovlivňují účinnost rilpivirinu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tyto mutace spojené s rezistencí k rilpivirinu by měly ovlivnit pouze použití přípravku EDURANT u dosud neléčených pacientů. Tyto mutace spojené s rezistencí byly odvozeny z in vivo údajů pouze pro dosud neléčené pacienty, a proto je nelze použít pro předpověď účinnosti rilpivirinu u pacientů, u kterých režim obsahující antivirotika již dříve selhal. Podobně jako u ostatních antivirotik se použití přípravku EDURANT má řídit testováním rezistence. Zkřížená rezistence NNRTI mutované viry vázané k místu V souboru 67 HIV-1 rekombinantních laboratorních kmenů s jednou mutací spojenou s rezistencí na RT pozici spojenou s NNRTI rezistencí, včetně nejčastěji nalezených K103N a Y181C, vykázal rilpivirin účinnost proti 64 (96 %) těmto kmenům. Jediné mutace spojené s rezistencí spojené se ztrátou citlivosti k rilpivirinu byly: K101P, Y181I a Y181V. Substituce K103N sama o sobě nevedla ke snížení citlivosti k rilpivirinu, ale v kombinaci K103N a L100I vedla k 7krát snížené citlivosti k rilpivirinu. Rekombinantní klinické izoláty Rilpivirin si uchoval citlivost (FC ≤ BCO) k 62 % ze 4 786 HIV-1 rekombinantních klinických izolátů rezistentních k efavirenzu a/nebo nevirapinu. Dosud neléčení dospělí pacienti infikovaní HIV-1 Podle souhrnné analýzy rezistence po 96. týdnu z hodnocení fáze 3 (ECHO a THRIVE) 42 z 86 subjektů s virologickým selháním k rilpivirinu vykázalo akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza). U těchto pacientů byla pozorována dále uvedená fenotypová zkřížená rezistence k dalším NNRTI: etravirin 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapin 16/42. U pacientů s počáteční virovou náloží ≤ 100 000 kopií/ml vykázalo 9 z 27 pacientů s virologickým selháním k rilpivirinu akutní rezistenci k rilpivirinu při léčbě (genotypová analýza) s následující frekvencí fenotypové zkřížené rezistence: etravirin 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapin 1/9. Účinky na EKG Vliv rilpivirinu v doporučené dávce 25 mg jednou denně na interval QTcF byl hodnocen v randomizované placebem a aktivně (moxifloxacin 400 mg jednou denně) kontrolované studii ve zkříženém uspořádání u 60 zdravých dobrovolníků s 13 měřeními v rovnovážném stavu během 24 hodin. EDURANT v doporučené dávce 25 mg jednou denně není spojen s klinicky významným vlivem na QTc. Při hodnocení supraterapeutických dávek rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků byly maximální průměrné rozdíly přizpůsobené času (95 % horní interval spolehlivosti) v QTcF oproti placebu, po korekci na výchozí stav, 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms. Podání rilpivirinu 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně v rovnovážném stavu vedlo k navýšení střední Cmax přibližně 2,6násobně, resp. 6,7násobně oproti průměrné Cmax pozorované s obvyklou dávkou rilpivirinu 25 mg jednou denně. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Dosud neléčené dospělé subjekty Průkaz účinnosti rilpivirinu je založen na analýze 96týdenních údajů z 2 randomizovaných dvojitě slepých aktivně kontrolovaných studií fáze 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE). Obě studie měly identická uspořádání s výjimkou základní léčby (BR). V analýze účinnosti v týdnu 96 byl hodnocen podíl virologických odpovědí [potvrzená nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml)] u pacientů dostávajících rilpivirin25 mg jednou denně navíc k BR oproti pacientům dostávajícím efavirenz 600 mg jednou denně navíc k BR. V obou studiích byla pozorována podobná účinnost rilpivirinu, což prokazuje noninferioritu vzhledem k efavirenzu. Byli zahrnuti dosud neléčení pacienti infikovaní virem HIV-1, kteří měli hladinu HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml a u nichž se při screeningu ukázala citlivost k N(t)RTI a nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. Ve studii ECHO byla BR spojena s N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Ve studii THRIVE se BR skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin nebo zidovudin a lamivudin nebo abakavir a lamivudin. Ve studii ECHO byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože. Ve studii THRIVE byla randomizace provedena podle zjištěné virové nálože a podle N(t)RTI BR. Tato analýza zahrnovala 690 pacientů ve studii ECHO a 678 pacientů ve studii THRIVE, kteří dokončili 96 týdnů léčby nebo ukončili léčbu dříve. V souhrnné analýze studií ECHO a THRIVE byly demografické a výchozí charakteristiky vyrovnané mezi skupinou s rilpivirinem a skupinou s efavirenzem. Tabulka 4 ukazuje vybrané výchozí charakteristiky pacientů ve skupinách s rilpivirinem a efavirenzem. Tabulka 4: Výchozí charakteristiky onemocnění u dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1 ve studiích ECHO a THRIVE (souhrnná analýza) Souhrnné údaje z hodnocení ECHO a THRIVE Rilpivirin + BR n = 686 Efavirenz + BR n = 682 Výchozí charakteristiky onemocnění Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě 5,0 5,0 (rozmezí), log10 kopií/ml (2 - 7) (3 - 7) Medián výchozího počtu CD4+ buněk 249 260 (rozmezí), x 10 6 buněk/l (1 - 888) (1 – 1 137) Procento subjektů se:současnou infekcí virem hepatitidy B/C 7,3 % 9,5 % Procento pacientů s následující základní léčbou:tenofovir-disoproxil-fumarát plus emtricitabinzidovudin plus lamivudin abakavir plus lamivudin 80,2 %14,7 %5,1 % 80,1 %15,1 %4,8 % BR = základní léčba Tabulka 5 ukazuje výsledky analýzy účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnu u pacientů léčených rilpivirinem a pacientů léčených efavirenzem podle souhrnných údajů ze studií ECHO a THRIVE. Podíl odpovědí (potvrzená nedetekovatelná virová nálož < 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v 96. týdnu byl srovnatelný ve větvi s rilpivirinem a ve větvi s efavirenzem. Incidence virologického selhání v 96. týdnu byla vyšší ve větvi s rilpivirinem než ve větvi s efavirenzem; většina virologických selhání se však vyskytla během prvních 48 týdnů léčby. Ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům bylo po 96 týdnech častější ve větvi s efavirenzem než ve větvi s rilpivirinem. Většina těchto ukončení se vyskytla v prvních 48 týdnech léčby. Tabulka 5: Virologické výstupy u dospělých pacientů z hodnocení ECHO a THRIVE (souhrnné údaje z analýz v týdnu 48 (primární) a v týdnu 96; ITT-TLOVR * ) Výstup podle analýzy ve 48. týdnu Výstup podle analýzy v 96. týdnu Rilpivirin+ BR n = 686 Efavirenz+ BR n = 682 Pozorovaný rozdíl (95 % CI) ± Rilpivirin+ BR n = 686 Efavirenz+ BR n = 682 Pozorovaný rozdíl (95 % CI) ± Odpověď (potvrzených< 50 HIV-1 RNAkopií/ml) §# 84,3 % (578/686) 82,3 % (561/682) 2,0(-2,0; 6,0) 77,6 % (532/686) 77,6 % (529/682) 0(-4,4; 4,4) Bez odpovědi Virologické selhání † Celkem 9.0 % (62/686) 4.8 % (33/682) ND 11.5 % (79/686) 5.9 % (40/682) ND ≤ 100 000 3,8 % (14/368) 3,3 % (11/330) ND 5,7 % (21/368) 3,6 % (12/329) ND > 100 000 15,1 % (48/318) 6,3 % (22/352) ND 18,2 % (58/318) 7,9 % (28/353) ND Úmrtí 0,1 % (1/686) 0,4 % (3/682) ND 0,1 % (1/686) 0,9 % (6/682) ND Ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům 2,0 % (14/686) 6,7 % (46/682) ND 3,8 % (26/682) 7,6 % (52/682) ND Ukončení léčby mimo nežádoucí účinky ¶ 4,5 % (31/686) 5,7 % (39/682) ND 7,0 % (48/682) 8,1 % (55/682) ND Odpověď podle subkategorie Podle základních NRTI Tenofovir/emtricitabin 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 1,0(-3,4; 5,5) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) -0,4 %(-5,4; 4,6) Zidovudin/lamivudin 87,1 % (88/101) 80,6 % (83/103) 6,5(-3,6; 16,7) 81,2 % (82/101) 76,7 % (79/103) 4,5 %(-6,8; 15,7) Abakavir/lamivudin 88,6 % (31/35) 84,8 % (28/33) 3,7(-12,7; 20,1) 77,1 % (27/35) 84,8 % (28/33) -7,7 %(-26,7; 11,3) Podle počáteční virové nálože (kopie/ml) ≤ 100 000 90,2 % (332/368) 83,6 % (276/330) 6,6(1,6; 11,5) 84,0 % (309/368) 79,9 % (263/329) 4,0(-1,7; 9,7) > 100 000 77,4 % (246/318) 81,0 % (285/352) -3,6(-9,8; 2,5) 70,1 % (223/318) 75,4 % (266/353) -5,2(-12,0;1,5) Podle počátečního počtu CD4 buněk (x 10 6 buněk/l) < 50 58,8 % (20/34) 80,6 % (29/36) -21,7(-43,0; -0,5) 55,9 % (19/34) 69,4 % (25/36) -13,6(-36,4; 9,3) ≥ 50-< 200 80,4 % (156/194) 81,7 % (143/175) -1,3(-9,3; 6,7) 71,1 % (138/194) 74,9 % (131/175) -3,7(-12,8; 5,4) ≥ 200-< 350 86,9 % (272/313) 82,4 % (253/307) 4,5(-1,2; 10,2) 80,5 % (252/313) 79,5 % (244/307) 1,0(-5,3; 7,3) ≥ 350 90,3 % (130/144) 82,9 % (136/164) 7,4(-0,3; 15,0) 85,4 % (123/144) 78,7 % (129/164) 6,8(-1,9; 15,4) BR = základní léčba; CI = interval spolehlivosti; n = počet subjektů ve skupině léčby; ND = nebylo stanoveno. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. ± Založeno na normální aproximaci. § Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udrželi ji do týdne 48. # Předpokládaný rozdíl podílů odpovědí (95 % CI) v analýze ve 48. týdnu: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a v analýze v 96. týdnu: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); p-hodnota pro oboje < 0,0001 (non-inferiorita ve 12 % rozmezí) z logistického regresního modelu, včetně stratifikačních faktorů a hodnocení. † Virologické selhání podle souhrnné analýzy účinnosti: zahrnuje pacienty, kteří byli v reboundu (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo kteří nikdy nebyli suprimováni (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti). ¶ Např. ztráta sledování, non-compliance, zrušení souhlasu. V 96. týdnu byla průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu CD4+ buněk +228 × 10 6 buněk/l u skupiny s rilpivirinem a +219x 10 6 buněk/l ve skupině s efavirenzem dle souhrnné analýzy ze studií ECHO a THRIVE [předpokládaný rozdíl léčby (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)]. Tabulka 6 ukazuje výsledky testů rezistence ze souhrnné analýzy rezistence v 96. týdnu u pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a konec léčby) definovanými protokolem klinických studií. Tabulka 6: Hodnocení rezistence podle základního použitého NRTI režimu (souhrnné údaje ze studií ECHO a THRIVE podle analýzy rezistence po 96 týdnech) tenofovir/ emtricitabin zidovudin/ lamivudin abakavir/ lamivudin Celkem* Léčba rilpivirinem Rezistence # k emtricitabinu/lamivudinu% (n/N) 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) Rezistence k rilpivirinu% (n/N) 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) Léčba efavirenzem Rezistencek emtricitabinu/lamivudinu% (n/N) 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) Rezistence k efavirenzu% (n/N) 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) * Počet pacientů s virologickým selháním a párovanými genotypy (počátek a selhání léčby) byl 71, 11 a 4 pro rilpivirin a 30, 10 a 2 pro režimy s efavirenzem, tenofovirem/emtricitabinem, zidovudinem/lamivudinem, resp. abakavirem/lamivudinem. # Rezistence byla definována jako objevení se jakékoli mutace spojené s rezistencí při selhání. U pacientů, u kterých selhala léčba rilpivirinem a u nichž se vyvinula rezistence k rilpivirinu, byla většinou pozorována zkřížená rezistence k ostatním schváleným NNRTI (etravirinu, efavirenzu, nevirapinu). Studie TMC278-C204 byla randomizovaná aktivně kontrolovaná studie fáze 2b v léčbě dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných virem HIV-1 sestávající se ze 2 částí: počáteční částečně zaslepené části pro nalezení dávky (zaslepené dávky rilpivirinu) až do 96. týdne následované dlouhodobou otevřenou částí. V otevřené části studie byli pacienti původně randomizovaní do 3 skupin podle dávky rilpivirinu poté, co byla stanovena dávka pro studii fáze 3, léčeni rilpivirinem 25 mg 1x denně navíc k BR. Pacienti v kontrolní skupině dostávali efavirenz 600 mg 1x denně navíc k BR v obou částech hodnocení. BR se skládala ze 2 investigátorem vybraných N(t)RTI: zidovudin a lamivudin nebo tenofovir-disoproxil-fumarát a emtricitabin. Studie TMC278-C204 zahrnovalo 368 dosud neléčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří měli hladiny HIV-1 RNA v plazmě ≥ 5 000 kopií/ml, dříve dostávali ≤ 2 týdny N(t)RTI nebo inhibitor proteázy, dříve neužívali NNRTI a byli testováni na citlivost k N(t)RTI a na nepřítomnost specifických mutací spojených s rezistencí k NNRTI. V 96. týdnu byl podíl pacientů s < 50 HIV-1 RNA kopií/ml ve skupině s rilpivirinem (n = 93) 76 % ve srovnání s 71 % ve skupině s efavirenzem (n = 89). Průměrný vzestup od výchozího stavu v počtu CD4+ buněk byl 146 × 10 6 buněk/l u pacientů dostávajících rilpivirin 25 mg a 160 × 10 6 buněk/l u pacientů dostávajících efavirenz. Z těchto pacientů dostávajících rilpivirin, kteří reagovali v 96. týdnu, zůstala nedetekovatelná virová nálož (< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) v týdnu 240 u 74 % ve srovnání s 81 % pacientů dostávajících efavirenz. V analýze ve 240. týdnu nebyly detekovány bezpečnostní problémy. Pediatrická populace Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 12 až méně než 18 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu 25 mg jednou denně v kombinaci s investigátorem vybranou BR obsahující dva NRTI, byla hodnocena u kohorty 1 v otevřené jednoramenné studii fáze 2 TMC278-C213 u dosud neléčených dospívajících pacientů s tělesnou hmotností nejméně 32 kg infikovaných virem HIV-1. Analýza zahrnovala 36 pacientů, kteří dokončili léčbu trvající minimálně 48 týdnů nebo ji přerušili dříve. U 36 pacientů byl medián věku 14,5 let (rozmezí: 12 až 17 let), 55,6 % bylo žen, 88,9 % černochů a 11,1 % Asiatů. Medián výchozí HIV-1 RNA v plazmě byl 4,8 log 10 kopií/ml a medián výchozího počtu CD4+ buněk byl 414 × 10 6 buněk/l (rozmezí: 25 až 983 × 10 6 buněk/l). Tabulka 7 shrnuje výsledky virologických výstupů ve 48. a 240. týdnu u kohorty 1 v klinickém hodnocení TMC278-C213. Šest subjektů léčbu ukončilo v důsledku virologického selhání do 48. týdne a 3 subjekty po 48. týdnu. Jeden subjekt léčbu ukončil ve 48. týdnu v důsledku nežádoucí příhody, přičemž v analýze po 240 týdnech žádné další subjekty léčbu kvůli nežádoucí příhodě neukončily. Tabulka 7: Virologické výstupy u dospívajících subjektů v kohortě 1 klinického hodnocení TMC278-C213 – analýza ve 48. a 240. týdnu; ITT-TLOVR* 48. týdenn = 36 240. týdenn = 32 Odpověď (potvrzených< 50 HIV-1 RNA kopií/ml) § 72,2 % (26/36) 43,8 % (14/32) ≤ 100 000 78,6 % (22/28) 48 % (12/25) > 100 000 50 % (4/8) 28,6 % (2/7) Nepřítomnost odpovědi Virologické selhání ± Celkem 22,2 % (8/36) 50 % (16/32) ≤ 100 000 17,9 % (5/28) 48 % (12/25) > 100 000 37,5 % (3/8) 57,1 % (4/7) Zvýšení počtu buněk CD4+ (průměrná hodnota) 201,2 x 10 6 buněk/l 113,6 x 10 6 buněk/l n = počet subjektů v léčebné skupině. * Intent-to-treat doba do ztráty virologické odpovědi. § Subjekty dosáhly virologické odpovědi (dvě po sobě jdoucí virové nálože < 50 kopií/ml) a udržely ji do 48. i 240. týdne. ± Virologické selhání v analýze účinnosti: zahrnuje subjekty, které byly v „reboundu“ (potvrzená virová nálož ≥ 50 kopií/ml po potvrzení statutu odpovídající na léčbu) nebo které nikdy nebyly suprimovány (žádná potvrzená virová nálož < 50 kopií/ml, buď pokračující nebo ukončení vzhledem k nedostatku nebo ztrátě účinnosti). Dosud neléčené pediatrické subjekty ve věku 6 až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost rilpivirinu v dávkách 12,5, 15 a 25 mg jednou denně upravených podle tělesné hmotnosti, v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR zahrnující dvě NRTI, byly hodnoceny v kohortě 2 klinického hodnocení TMC278-C213, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u antiretrovirovou terapií dosud neléčených pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 17 kg. Analýza ve 48. týdnu zahrnovala 18 subjektů, 17 (94,4 %) subjektů dokončilo 48týdenní léčebné období a 1 (5,6 %) subjekt účast ve studii předčasně ukončil v důsledku dosažení virologického kritéria hodnocení. Medián věku u těchto 18 subjektů byl 9,0 roku (rozmezí 6 až 11 let) a medián tělesné hmotnosti při zahájení byl 25 kg (rozmezí 17 až 51 kg). 88,9 % byli černoši a 38,9 % byly dívky. Medián výchozí virové nálože v plasmě byl 55 400 (rozmezí 567 až 149 000) kopií/ml a medián výchozího absolutního počtu buněk CD4 + byl 432,5 × 10 6 buněk/l (rozmezí 12 až 2 068 × 10 6 buněk/l). Počet subjektů s RNA HIV-1 < 50 kopií/ml ve 48. týdnu byl 13/18 (72,2 %), zatímco 3/18 (16,7 %) subjekty měly ve 48. týdnu RNA HIV-1 ≥ 50 kopií/ml. U dvou subjektů ve 48. týdnu údaje o virové náloži chyběly, ale ve studii setrvaly. Po 48. týdnu byla virová nálož u těchto 2 subjektů < 50 kopií/ml. Ve 48. týdnu byl medián vzestupu CD4+ od zahájení 220 × 10 6 buněk/l (rozmezí -520 až 635 x 10 6 buněk/l). Virologicky suprimované pediatrické subjekty ve věku 2 roky až méně než 12 let Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost na tělesnou hmotnost upravených dávek rilpivirinu 12,5; 15 a 25 mg jednou denně v kombinaci se zkoušejícím zvolenou BR byly hodnoceny v klinickém hodnocení TMC278HTX2002, což bylo jednoramenné, otevřené klinické hodnocení fáze 2 u virologicky suprimovaných pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ve věku 2 roky až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 10 kg. Všichni účastníci dokončili 48 týdnů léčby. Medián věku u 26 subjektů byl 9,9 roku, 61,5 % byli chlapci, 50 % černoši, 26,9 % Asijci a 23,1 % běloši. Medián věku při zahájení byl 28,1 kg (rozmezí 16 až 60 kg). Výchozí virová nálož HIV-1 v plasmě nebyla detekovatelná (< 50 kopií/ml) u 25 (96,2 %) subjektů a 1 (3,8 %) subjekt měl výchozí virovou nálož v plasmě ≥ 50 kopií/ml (125 kopií/ml). Medián výchozího absolutního počtu buněk CD4+ byl 881,5 × 10 6 buněk/l (rozmezí 458 až 1327 × 10 6 buněk/l). Všech 26 subjektů léčených rilpivirinem (v kombinaci s BR) bylo ve 48. týdnu virologicky suprimováno (virová nálož v plasmě < 50 kopií/ml). Medián změny počtu buněk CD4+ z výchozích hodnot ve 48. týdnu byl -27,5 × 10 6 buněk/l (rozmezí -275 až 279 x 10 6 buněk/l). Těhotenství V kombinaci se základní léčbou byl rilpivirin hodnocen ve studii s 19 těhotnými ženami během druhého a třetího trimestru a po porodu. Farmakokinetická data prokázala, že celková expozice (AUC) rilpivirinu jako část antiretrovirové léčby byla přibližně o 30 % nižší během těhotenství v porovnání s poporodním období (6-12 týdnů). Virologická odpověď byla zachována po celou dobu hodnocení: z 12 subjektů, kteří studii dokončili, byla u 10 subjektů na konci studie potlačena; u dalších 2 subjektů bylo spatřeno zvýšení virové nálože pouze v poporodním období, u 1 subjektu z důvodu podezření na suboptimální dodržování léčby. U matek se známou infekcí HIV, které dokončily studii, nedošlo k přenosu z matky na dítě u žádného z 10 novorozenců. Rilpivirin byl během těhotenství a po porodu dobře snášen. Nevyskytla se žádná nová bezpečnostní zjištění v porovnání se známým bezpečnostním profilem rilpivirinu u HIV-1 infikovaných dospělých (viz body 4.2 , 4.4 a 5.2 ).