EDURANT 25 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AG05 Mechanizmus účinku Rilpivirín je diarylpyrimidínový NNRTI vírusu HIV-1.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (RT) HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, β a γ. Antivírusová aktivita in vitro Rilpivirín vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV-1 v akútne infikovaných líniách T-buniek so strednou hodnotou EC50 pre HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazuje obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozmedzí 2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie HIV-2 rilpivirínom sa pri absencii klinických údajov neodporúča. Rilpivirín vykazuje antivírusovú aktivitu taktiež voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozmedzí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až 0,37 ng/ml) a primárnych izolátov zo skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí 2,88 až 8,45 nM (1,06 až 3,10 ng/ml). Rezistencia V bunkovej kultúre Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre počínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Medzi najčastejšie pozorované s rezistenciou súvisiace mutácie, ktoré sa objavili, patrí L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistencia na rilpivirín sa stanovila ako násobná zmena hodnoty EC50 (FC, z angl. fold change) nad hraničnú biologickú hodnotu (BCO, z angl. biological cut off) analýzy. U dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby Pre analýzu rezistencie bola použitá širšia definícia virologického zlyhania ako v primárnej analýze účinnosti. V zlúčenej analýze rezistencie z klinických skúšaní fázy 3 v 48. týždni v 62 prípadoch virologických zlyhaní (z celkového počtu 72) v ramene s rilpivirínom sa uvádzali údaje o rezistencii na začiatku liečby aj v čase zlyhania. V tejto analýze s rezistenciou súvisiace mutácie spojené s rezistenciou na NNRTI, ktoré sa rozvinuli aspoň u 2 virologických zlyhaniach na rilpivirín, boli: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. V týchto skúšaniach prítomnosť mutácií V90I a V189I na začiatku nemala vplyv na odpoveď. V priebehu liečby rilpivirínom sa najčastejšie objavovala substitúcia E138K, zvyčajne v kombinácii so substitúciou M184I. V analýze v 48. týždni malo 31 zo 62 virologických zlyhaní na rilpivirín sprievodné s rezistenciou súvisiace mutácie na NNRTI a NRTI; 17 z týchto 31 malo kombináciu E138K a M184I. Najčastejšie mutácie boli v analýze 48. týždňa a 96. týždňa rovnaké. V zlúčenej analýze rezistencie v 96. týždni boli v druhých 48 týždňoch liečby pozorované nižšie miery virologického zlyhania ako v prvých 48 týždňoch liečby. V analýze od 48. do 96. týždňa sa vyskytli dodatočné virologické zlyhania, 24 (3,5 %) v ramene s rilpivirínom a 14 (2,1 %) v ramene s efavirenzom. Spomedzi týchto virologických zlyhaní 9 z 24 a 4 zo 14 boli u pacientov s východiskovou vírusovou záťažou < 100 000 kópií/ml. U pediatrických pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov bez predchádzajúcej liečby V analýze rezistencie v 240. týždni štúdie TMC278-C213 Kohorta 1 sa pozorovali mutácie súvisiace s rezistenciou (RAM) na rilpivirín u 46,7 % (7/15) pacientov s virologickým zlyhaním a s genotypovými údajmi po úvodnom vyšetrení. Všetci pacienti s RAM na rilpivirín mali aj najmenej 1 NRTI RAM s výskytom počas liečenia v poslednom časovom bode po úvodnom vyšetrení s genotypovými údajmi. U pediatrických pacientov vo veku 6 až menej ako 12 rokov bez predchádzajúcej liečby V záverečnej analýze rezistencie v štúdii TMC278-C213 Kohorta 2 sa RAM na rilpivirín pozorovali u 83,3 % (5/6) osôb s genotypovými údajmi po začiatku liečby; z nich 2/6 sa vyskytli počas prvých 48 týždňov a 4 osoby s RAM na rilpivirín mali aj najmenej 1 liečebnú NRTI RAM v poslednom časovom bode po začiatku liečby s genotypovými údajmi. U virologicky suprimovaných pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 12 rokov V štúdii TMC278HTX2002 sa u žiadneho pacienta nevyskytlo virologické zlyhanie a nepozorovala sa žiadna rezistencia vyvolaná liečbou. Ak sa zoberú do úvahy všetky získané údaje in vitro a in vivo u doteraz neliečených pacientov, aktivitu rilpivirínu môžu ovplyvňovať nasledujúce s rezistenciou súvisiace mutácie v prípade, že sú prítomné na začiatku liečby: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I a M230L. Tieto mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín majú slúžiť ako návod na použitie lieku EDURANT iba u doteraz neliečenej populácie. Tieto s rezistenciou súvisiace mutácie boli odvodené z údajov in vivo a zahŕňali iba doteraz neliečených pacientov a preto ich nemožno použiť na predpovedanie činnosti rilpivirínu u pacientov, u ktorých režim obsahujúci antivirotiká už predtým zlyhal. Rovnako ako pri iných antiretrovírusových liekoch, použitie lieku EDURANT sa má riadiť skúškou rezistencie. Skrížená rezistencia Miestne cielený NNRTI voči mutantnému vírusu V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou s rezistenciou súvisiacou mutáciou na pozíciách reverznej transkriptázy spojených s rezistenciou voči NNRTI, vrátane najčastejšie prítomného K103N a Y181C, rilpivirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti 64 (96 %) týchto kmeňov. Jediné s rezistenciou súvisiace mutácie spojené so stratou citlivosti na rilpivirín boli K101P, Y181I a Y181V. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobnému zníženiu citlivosti na rilpivirín. Rekombinantné klinické izoláty Rilpivirín si zachovával citlivosť (FC ≤ BCO) proti 62 % zo 4 786 rekombinantných klinických izolátov vírusu HIV-1, ktoré boli rezistentné na efavirenz a/alebo nevirapín. Dospelí pacienti infikovaní vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej liečby V 96. týždni v zlúčenej analýze rezistencie klinických skúšaní fázy 3 (ECHO a THRIVE) 42 subjektov z celkového počtu 86 subjektov s virologickým zlyhaním na rilpivirín vykazovalo liečbou vyvolanú rezistenciu na rilpivirín (genotypová analýza). U týchto pacientov bola zaznamenaná fenotypová skrížená rezistencia na iné NNRTI nasledovne: etravirín 32/42, efavirenz 30/42 a nevirapín 16/42. U pacientov s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml, 9 z 27 pacientov s virologických zlyhaním na rilpivirín vykazovalo liečbou vyvolanú rezistenciu na rilpivirín (genotypová analýza) s nasledujúcou frekvenciou fenotypovej skríženej rezistencie: etravirín 4/9, efavirenz 3/9 a nevirapín 1/9. Vplyv na elektrokardiogram Vplyv rilpivirínu v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na interval QTcF sa hodnotil v randomizovanej, placebom aj aktívne (moxifloxacínom v dávke 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej skríženej štúdii s účasťou 60 zdravých dospelých, pričom sa vykonalo 13 meraní počas 24 hodín v rovnovážnom stave. EDURANT pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky relevantným ovplyvnením intervalu QTc. Keď sa skúmali supraterapeutické dávky 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne rilpivirínu podávané zdravým dospelým, maximálne priemerné časovo zhodné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po korekcii základu boli 10,7 (15,3) resp. 23,3 (28,4) ms. Podávanie rilpivirínu v rovnovážnom stave v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú Cmax približne 2,6-násobne resp. 6,7-násobne vyššiu, než je priemerná rovnovážna Cmax pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne rilpivirínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Dospelá populácia Dospelí pacienti bez predchádzajúcej liečby Dôkaz účinnosti rilpivirínu spočíva na analýzach údajov z 96 týždňov z 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 TMC278-C209 (ECHO) a TMC278-C215 (THRIVE). Tieto skúšania mali rovnaký dizajn, výnimkou bol len základný režim liečby (BR, z angl. background regimen). V analýze účinnosti v 96. týždni sa hodnotila miera virologickej odpovede [potvrdená nedetekovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml)] u pacientov dostávajúcich rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne popri BR v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali efavirenz v dávke 600 mg jedenkrát denne popri BR. Podobná účinnosť rilpivirínu sa pozorovala v každom klinickom skúšaní, čo dokazuje jeho neinferioritu oproti efavirenzu. Do klinických skúšaní boli zaradení pacienti infikovaní vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, u ktorých plazmatická hladina HIV-1 RNA bola ≥ 5 000 kópií/ml a ktorí absolvovali skríning na citlivosť na N(t)RTI a na absenciu špecifických s rezistenciou súvisiacich mutácií NNRTI. V skúšaní ECHO bol BR viazaný na N(t)RTI, tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín. V skúšaní THRIVE základný režim pozostával z 2 N(t)RTI vybraných skúšajúcim lekárom: tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín alebo zidovudín plus lamivudín alebo abakavir plus lamivudín. V skúšaní ECHO bola randomizácia stratifikovaná podľa skríningovej vírusovej záťaže. V skúšaní THRIVE bola randomizácia stratifikovaná podľa skríningovej vírusovej záťaže a podľa základného režimu N(t)RTI. Do spomenutej analýzy boli zaradené údaje od 690 pacientov v klinickom skúšaní ECHO a od 678 pacientov v skúšaní THRIVE, ktorí ukončili 96 týždňov trvajúcu liečbu alebo ju prerušili skôr. V zlúčenej analýze klinických skúšaní ECHO a THRIVE boli demografické a východiskové charakteristiky vyvážené medzi ramenom liečby rilpivirínom a ramenom s efavirenzom. Tabuľka 3 uvádza vybrané základné charakteristiky ochorenia u pacientov v ramene s rilpivirínom a v ramene s efavirenzom. Tabuľka 3: Východiskové charakteristiky ochorenia u dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby v klinických skúšaniach ECHO a THRIVE (zlúčená analýza) Zlúčené údaje z klinických skúšaní ECHO a THRIVE Rilpivirín+ BR N = 686 Efavirenz + BR N = 682 Východiskové charakteristiky ochorenia Medián východiskovej plazmatickej hladinyHIV-1 RNA (rozsah), log10 kópií/ml 5,0(2-7) 5,0(3-7) Medián východiskového počtu buniek CD4+ (rozsah), x 10 6 buniek/l 249(1-888) 260(1-1 137) Percentuálny podiel subjektov:so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B/C 7,3 % 9,5 % Percentuálny podiel pacientov s nasledujúcimi základnými režimami: tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín 80,2 % 80,1 % zidovudín plus lamivudín 14,7 % 15,1 % abakavir plus lamivudín 5,1 % 4,8 % BR = základný režim (z angl. background regimen) Nižšie uvedená tabuľka 4 zachytáva výsledky analýzy účinnosti v 48. týždni a v 96. týždni u pacientov liečených rilpivirínom a u pacientov liečených efavirenzom zo zlúčených údajov klinických skúšaní ECHO a THRIVE. Miera odpovede (potvrdená nedetekovateľná vírusová záťaž < 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 96. týždni bola v ramene s rilpivirínom a v ramene s efavirenzom porovnateľná. V 96. týždni bola incidencia virologického zlyhania vyššia v ramene s rilpivirínom ako v ramene s efavirenzom, väčšina virologických zlyhaní sa vyskytla v prvých 48 týždňoch liečby. Ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov boli v 96. týždni vyššie v ramene s efavirenzom ako v ramene s rilpivirínom. Väčšina z týchto ukončení liečby sa vyskytla v prvých 48 týždňoch liečby. Tabuľka 4: Virologický výsledok u dospelých pacientov v klinických skúšaniach ECHO a THRIVE (zlúčené údaje v 48. týždni (primárna) a v 96. týždni; ITT-TLOVR * ) Výsledok analýzy v 48. týždni Výsledok analýzy v 96. týždni Rilpivirín+ BR N = 686 Efavirenz+ BR N = 682 Pozorovaný rozdiel(95 % IS) ± Rilpivirín + BRN = 686 Efavirenz+ BR N = 682 Pozorovaný rozdiel(95 % IS) ± Odpoveď (potvrdených< 50 HIV-1 RNAkópií/ml) §# 84,3 % (578/686) 82,3 % (561/682) 2,0(-2,0; 6,0) 77,6 % (532/686) 77,6 % (529/682) 0(-4,4; 4,4) Bez odpovede Virologické zlyhanie † Celkové 9,0 % (62/686) 4,8 % (33/682) ND 11,5 % (79/686) 5,9 % (40/682) ND ≤ 100 000 3,8 % (14/368) 3,3 % (11/330) ND 5,7 % (21/368) 3,6 % (12/329) ND > 100 000 15,1 % (48/318) 6,3 % (22/352) ND 18,2 % (58/318) 7,9 % (28/353) ND Úmrtie 0,1 % (1/686) 0,4 % (3/682) ND 0,1 % (1/686) 0,9 % (6/682) ND Prerušenie z dôvodunežiaduceho účinku (NÚ) 2,0 % (14/686) 6,7 % (46/682) ND 3,8 % (26/682) 7,6 % (52/682) ND Prerušenie z dôvodu iného ako NÚ ¶ 4,5 % (31/686) 5,7 % (39/682) ND 7,0 % (48/682) 8,1 % (55/682) ND Odpoveď podľa podkategórií Podľa základného NRTI Tenofovir/emtricitabín 83,5 % (459/550) 82,4 % (450/546) 1,0(-3,4; 5,5) 76,9 % (423/550) 77,3 % (422/546) -0,4 %(-5,4; 4,6) Zidovudín/lamivudín 87,1 % (88/101) 80,6 % (83/103) 6,5(-3,6; 16,7) 81,2 % (82/101) 76,7 % (79/103) 4,5 %(-6,8; 15,7) Abakavir/lamivudín 88,6 % (31/35) 84,8 % (28/33) 3,7(-12,7; 20,1) 77,1 % (27/35) 84,8 % (28/33) -7,7 %(-26,7; 11,3) Podľa východiskovej vírusovej záťaže (kópií/ml) ≤ 100 000 90,2 % (332/368) 83,6 % (276/330) 6,6(1,6; 11,5) 84,0 % (309/368) 79,9 % (263/329) 4,0(-1,7; 9,7) > 100 000 77,4 % (246/318) 81,0 % (285/352) -3,6(-9,8; 2,5) 70,1 % (223/318) 75,4 % (266/353) -5,2(-12,0;1,5) Podľa východiskového počtu CD4 buniek (× 10 6 buniek/l) < 50 58,8 % (20/34) 80,6 % (29/36) -21,7(-43,0; -0,5) 55,9 % (19/34) 69,4 % (25/36) -13,6(-36,4; 9,3) ≥ 50-< 200 80,4 % (156/194) 81,7 % (143/175) -1,3(-9,3; 6,7) 71,1 % (138/194) 74,9 % (131/175) -3,7(-12,8; 5,4) ≥ 200-< 350 86,9 % (272/313) 82,4 % (253/307) 4,5(-1,2; 10,2) 80,5 % (252/313) 79,5 % (244/307) 1,0(-5,3; 7,3) ≥ 350 90,3 % (130/144) 82,9 % (136/164) 7,4(-0,3; 15,0) 85,4 % (123/144) 78,7 % (129/164) 6,8(-1,9; 15,4) BR = základný režim (z angl. background regimen); IS = interval spoľahlivosti; N = počet subjektov v liečebnej skupine; ND = nestanovené (z angl. not determined). * Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede. ± Na základe normálnej aproximácie. § Pacienti dosiahli virologickú odpoveď (dve konzekutívne vírusové záťaže < 50 kópií/ml) a odpoveď pretrvávala počas 48./96. týždňa. # Predikovaný rozdiel frekvencie odpovedí (95 % IS) pre analýzu v 48. týždni: 1,6 % (-2,2 %; 5,3 %) a pre analýzu v 96. týždni: -0,4 % (-4,6 %; 3,8 %); obe hodnoty p < 0,0001 (pri marginálnej hodnote neinferiority 12 %) z modelu logistickej regresie, vrátane stratifikačných faktorov a štúdie. † Virologické zlyhanie v zlúčenej analýze účinnosti zahŕňa pacientov, ktorí odstúpili (potvrdená vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml po odpovedi na liečbu) alebo u ktorých nedošlo nikdy k supresii (žiadna potvrdená vírusová záťaž < 50 kópií/ml, buď pokračujúci alebo s prerušenou liečbou z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti). ¶ napr. nedodržanie sledovania, nespolupráca pacienta, odvolanie súhlasu s účasťou na klinickom skúšaní. V zlúčenej analýze klinických skúšaní ECHO a THRIVE v 96. týždni, priemerná zmena v počte buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote bola +228 × 10 6 buniek/l v ramene s rilpivirínom a +219 × 10 6 buniek/l v ramene s efavirenzom [odhadovaný liečebný rozdiel (95 % CI): 11,3 (-6,8; 29,4)]. Výsledky rezistencie u pacientov s virologickým zlyhaním definovaným v protokole a s párovanými genotypmi (východiskový stav a zlyhanie) zo zlúčenej analýzy rezistencie v 96. týždni, sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky rezistencie podľa použitého základného režimu NRTI (zlúčené údaje zo skúšaní ECHO a THRIVE v analýze rezistencie v 96. týždni) tenofovir/ emtricitabín zidovudín/ lamivudín abakavir/ lamivudín Všetci* Liečení rilpivirínom Rezistencia # na emtricitabín/lamivudín% (n/N) 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) Rezistencia na rilpivirín% (n/N) 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) Liečení efavirenzom Rezistencia na emtricitabín/lamivudín% (n/N) 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) Rezistencia na efavirenz% (n/N) 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) * Počet pacientov s virologickým zlyhaním a párovanými genotypmi (východiskový stav a zlyhanie) bol 71, 11 a 4 pre rilpivirín a 30, 10 a 2 pre režimy s efavirenzom, tenofovirom/emtricitabínom, zidovudínom/lamivudínom resp. abakavirom/lamivudínom. # Rezistencia bola definovaná ako vznik ktorejkoľvek mutácie súvisiacej s rezistenciou pri zlyhaní. U tých pacientov, ktorí zlyhali na liečbe rilpivirínom a u ktorých sa vyvinula rezistencia na rilpivirín, sa vo všeobecnosti pozorovala skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín). TMC278-C204 bola randomizovaná, aktívne kontrolovaná klinická štúdia fázy 2b s účasťou dospelých pacientov infikovaných vírusom HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Pozostávala z dvoch častí: úvodná, čiastočne zaslepená časť bola zameraná na stanovenie dávky [zaslepené dávky (rilpivirínu)] a trvala 96 týždňov, po nej nasledovala dlhodobá, otvorená časť. V otvorenej časti klinickej štúdie, pacienti pôvodne randomizovaní na jednu z troch dávok rilpivirínu, boli všetci liečení rilpivirínom v dávke 25 mg jedenkrát denne pridanej k BR po tom, ako bola zvolená dávka pre štúdie fázy 3. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali efavirenz v dávke 600 mg jedenkrát denne popri BR v oboch častiach štúdie. BR pozostával z dvoch N(t)RTI vybraných skúšajúcim lekárom: zidovudín plus lamivudín alebo tenofovir-disoproxilfumarát plus emtricitabín. Do štúdie TMC278-C204 bolo zaradených 368 dospelých predtým neliečených pacientov infikovaných vírusom HIV-1, ktorí mali plazmatickú hladinu HIV-1 RNA ≥ 5 000 kópií/ml a ktorí počas ≤ 2 týždňov dostávali liečbu N(t)RTI alebo inhibítorom proteázy, predtým nikdy nepoužívali NNRTI a absolvovali skríning na citlivosť na N(t)RTI a na absenciu špecifických s rezistenciou súvisiacich mutácií NNRTI. Po 96 týždňoch bol podiel pacientov s hodnotami < 50 HIV-1 RNA kópií/ml, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg (N = 93), v porovnaní s pacientmi, čo dostávali efavirenz (N = 89), 76 % resp. 71 %. Priemerné zvýšenie oproti východiskovému počtu buniek CD4+ bolo 146 × 10 6 buniek/l u pacientov, ktorí dostávali rilpivirín v dávke 25 mg, a 160 × 10 6 buniek/l u pacientov dostávajúcich efavirenz. Spomedzi pacientov, ktorí odpovedali na liečbu v 96. týždni, sa u 74 % pacientov užívajúcich rilpivirín udržala nedetekovateľná vírusová záťaž (< 50 HIV-1 RNA kópií/ml) v 240. týždni v porovnaní s 81 % pacientov užívajúcich efavirenz. V analýzach zo 240. týždňa sa nevyskytli nijaké upozornenia ohľadom bezpečnosti. Pediatrická populácia U pediatrických pacientov vo veku 12 až menej ako 18 rokov bez predchádzajúcej liečby Farmakokinetika, bezpečnosť, tolerovateľnosť a účinnosť rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne v kombinácii so základným režimom zvoleným skúšajúcim, ktorý obsahoval dva NRTI, bola hodnotená v otvorenej štúdii fázy 2 TMC278-C213 Kohorta 1 s jednou skupinou s účasťou dospievajúcich pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a s hmotnosťou najmenej 32 kg. Táto analýza zahŕňala 36pacientov, ktorí dokončili najmenej 48 týždňov liečby alebo ukončili liečbu skôr. 36 subjektov malo medián veku 14,5 rokov (rozsah: 12 až 17 rokov), 55,6 % bolo žien, 88,9 % bolo černochov a 11,1 % aziatov. Medián východiskovej plazmatickej hladiny HIV-1 RNA bol 4,8 log 10 kópií na ml a medián východiskového počtu buniek CD4+ bol 414 × 10 6 buniek/l (rozsah: 25 až 983 × 10 6 buniek/l). Tabuľka 6 sumarizuje virologické výsledky v 48. a 240. týždni pre štúdiu TMC278-C213 Kohorta 1. Šesť pacientov ukončilo liečbu pre virologické zlyhanie do 48. týždňa a 3 pacienti ukončili liečbu po 48. týždni. Jeden pacient ukončil liečbu pre nežiaducu udalosť v 48. týždni a žiadny ďalší pacient neukončil pre nežiaduce udalosti v analýze z 240. týždňa. Tabuľka 6: Virologický výsledok u dospievajúcich pacientov v štúdii TMC278-C213 Kohorta 1 – analýza v 48. a 240. týždni; ITT-TLOVR* Týždeň 48N = 36 Týždeň 240N = 32 Odpoveď (potvrdených < 50 HIV-1 RNA kópií/ml) § 72,2 % (26/36) 43,8 % (14/32) ≤ 100 000 78,6 % (22/28) 48 % (12/25) > 100 000 50 % (4/8) 28,6 % (2/7) Bez odpovede Virologické zlyhanie ± Celkové 22,2 % (8/36) 50 % (16/32) ≤ 100 000 17,9 % (5/28) 48 % (12/25) > 100 000 37,5 % (3/8) 57,1 % (4/7) Nárast počtu buniek CD4+ (priemer) 201,2 x 10 6 buniek/l 113,6 x 10 6 buniek/l N = počet subjektov v liečebnej skupine. * Čas s úmyslom liečiť do času straty virologickej odpovede. § Pacienti dosiahli virologickú odpoveď (dve konzekutívne vírusové záťaže < 50 kópií/ml) a odpoveď pretrvávala počas 48. a 240. týždňa. ± Virologické zlyhanie v analýze účinnosti: zahŕňa pacientov, ktorí odstúpili (potvrdená vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml po odpovedi na liečbu) alebo u ktorých nedošlo nikdy k supresii (žiadna potvrdená vírusová záťaž < 50 kópií/ml, buď pokračujúci alebo s prerušenou liečbou z dôvodu nedostatku alebo straty účinnosti). Pediatrickí pacienti vo veku 6 až menej ako 12 rokov bez predchádzajúcej liečby Farmakokinetika, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg jedenkrát denne upravených podľa hmotnosti v kombinácii s BR vybraným skúšajúcim, ktorý obsahuje dva NRTI, sa hodnotila v štúdii TMC278-C213 Kohorta 2, čo je jednoramenná otvorená štúdia fázy 2 u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby vo veku 6 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 17 kg. Analýza v 48. týždni zahŕňala 18 pacientov, 17 (94,4 %) pacientov dokončilo 48-týždňové obdobie liečby a 1 (5,6 %) pacient predčasne ukončil štúdiu z dôvodu dosiahnutia virologického cieľového ukazovateľa. Priemerný vek 18 pacientov bol 9,0 rokov (rozsah 6 až 11 rokov) a priemerná hmotnosť na začiatku liečby bola 25 kg (rozsah 17 až 51 kg). 88,9 % bolo černochov a 38,9 % bolo žien. Medián východiskovej plazmatickej vírusovej záťaže bol 55 400 (rozsah 567 – 149 000) kópií/ml a medián absolútneho východiskového počtu CD4+ buniek bol 432,5 × 10 6 buniek/l (rozsah 12 – 2 068 × 10 6 buniek/l). Počet pacientov s HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni bol 13/18 (72,2 %), zatiaľ čo 3/18 (16,7 %) pacientov mali v 48. týždni HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml. U dvoch pacientov chýbali údaje o vírusovej záťaži v 48. týždni, ale zostali v štúdii. Vírusová záťaž týchto 2 pacientov po 48. týždni bola < 50 kópií/ml. Medián zvýšenia CD4+ oproti východiskovej hodnote bol 220 × 10 6 buniek/l (rozsah - 520 až 635 x 10 6 buniek/l) v 48. týždni. Virologicky suprimovaní pediatrickí pacienti vo veku 2 až menej ako 12 rokov Farmakokinetika, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť rilpivirínu v dávkach 12,5, 15 a 25 mg upravených podľa hmotnosti v kombinácii s BR vybraným skúšajúcim sa hodnotila v štúdii TMC278HTX2002, čo je jednoramenná otvorená štúdia fázy 2 u virologicky suprimovaných pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku 2 až menej ako 12 rokov a s hmotnosťou najmenej 10 kg. Všetci účastníci dokončili 48-týždňovú liečbu. Priemerný vek 26 pacientov bol 9,9 roka, 61,5 % bolo mužského pohlavia, 50 % tvorili černosi, 26,9 % Ázijci a 23,1 % belosi. Medián východiskovej hmotnosti bol 28,1 kg (rozsah 16 až 60 kg). Východisková plazmatická vírusová záťaž HIV-1 bola nedetegovateľná (< 50 kópií/ml) u 25 (96,2 %) pacientov a u 1 (3,8 %) pacienta bola východisková plazmatická vírusová záťaž ≥ 50 kópií/ml (125 kópií/ml). Medián absolútneho východiskového počtu CD4+ buniek bol 881,5 × 10 6 buniek/l (rozsah 458 až 1327 × 10 6 buniek/l). Všetkých 26 pacientov liečených rilpivirínom (v kombinácii s BR) bolo v 48. týždni virologicky suprimovaných (plazmatická vírusová záťaž < 50 kópií/ml) v 48. týždni. Medián zmeny počtu CD4+ buniek oproti východiskovej hodnote bol -27,5 × 10 6 buniek/l (rozsah -275 až 279 x 10 6 buniek/l) v 48. týždni. Gravidita Rilpivirín v kombinácii so základným režimom bol hodnotený v klinickej štúdii u 19 gravidných žien počas druhého a tretieho trimestra a v období po pôrode. Farmakokinetické údaje dokazujú, že celková expozícia (AUC) na rilpivirín ako súčasti antiretrovírusového režimu bola počas gravidity približne o 30 % nižšia v porovnaní s obdobím po pôrode (6-12 týždňov). Virologická odpoveď bola celkovo zachovaná v priebehu celej štúdie: z 12 osôb, ktorí dokončili štúdiu, bolo 10 osôb potlačených na konci štúdie; u ďalších 2 osôb bol pozorovaný nárast vírusovej záťaže iba v období po pôrode, a to najmenej u 1 osoby v dôsledku podozrenia na suboptimálnu adherenciu. Nevyskytol sa ani jeden prípad prenosu ochorenia z matky na dieťa zo všetkých 10 dojčiat narodených matkám, ktoré dokončili štúdiu, a u ktorých bola známa infekcia HIV. Rilpivirín bol dobre tolerovaný počas gravidity a v období po pôrode. K dispozícii neboli žiadne nové bezpečnostné zistenia v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných HIV-1 (pozri časti 4.2 , 4.4 a 5.2 ).