BENLYSTA 120MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG04 Mechanismus účinku Belimumab je lidská monoklonální protilátka IgG1λ, specifická pro solubilní aktivační protein lidských B-lymfocytů (BLyS, rovněž nazývaný BAFF a TNFSF13B).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Belimumab blokuje vazbu solubilního BLyS, faktoru přežití B-lymfocytů, na jeho receptory na B-lymfocytech. Belimumab se neváže na B-lymfocyty přímo, ale prostřednictvím vazby BLyS inhibuje přežití B-lymfocytů, včetně autoreaktivních B-lymfocytů a snižuje diferenciaci B-lymfocytů na plazmatické buňky produkující imunoglobuliny. Hladiny BLyS jsou zvýšené u pacientů se SLE a dalšími autoimunitními onemocněními. Existuje souvislost mezi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relativní podíl hladin BLyS na patofyziologii SLE není zatím úplně objasněný. Farmakodynamické účinky V klinických studiích, kdy byl přípravek Benlysta podáván intravenózně, byly pozorovány změny biologických markerů. U dospělých pacientů se SLE s hypergamaglobulinemií byla pozorována normalizace hladin IgG do 52. týdne u 49 % pacientů léčených přípravkem Benlysta a u 20 % pacientů dostávajících placebo. U pacientů se SLE s pozitivními protilátkami anti-dsDNA došlo u 16 % pacientů léčených přípravkem Benlysta ke konverzi na anti-dsDNA negativní do 52. týdne ve srovnání se 7 % pacientů dostávajících placebo. U pacientů se SLE s nízkými hladinami komplementu byla normalizace C3 a C4 do 52. týdne pozorovaná u 38 % a 44 % pacientů dostávajících přípravek Benlysta a u 17 % a 18 % pacientů dostávajících placebo. Z antifosfolipidových protilátek byly hodnoceny pouze protilátky proti kardiolipinu. V 52. týdnu bylo u IgA protilátek proti kardiolipinu pozorováno 37% snížení (p = 0,0003), u IgG protilátek proti kardiolipinu 26% snížení (p = 0,0324) a u IgM protilátek proti kardiolipinu 25% snížení (p = NS, 0,46). Změny B-lymfocytů (včetně naivních, paměťových a aktivovaných B-lymfocytů a plazmatických buněk) a hladiny IgG, vyskytující se u pacientů se SLE při probíhající intravenózní léčbě belimumabem, byly sledovány v dlouhodobé nekontrolované pokračovací studii. Po léčbě trvající 7 a půl roku (včetně 72týdenní úvodní studie) byl pozorován významný a trvalý pokles různých subpopulací B-lymfocytů vedoucí k 87% snížení mediánu naivních B buněk, 67% snížení mediánu paměťových B buněk, 99% snížení mediánu aktivovaných B buněk a k 92% snížení mediánu plazmatických buněk po více než 7leté léčbě. Po přibližně 7 letech bylo pozorováno 28% snížení mediánu hladin IgG, u 1,6 % subjektů s poklesem hladin IgG pod 400 mg/dl. Hlášený výskyt nežádoucích účinků byl v průběhu studie celkově stabilní nebo klesal. U pacientů s aktivní lupusovou nefritidou, kteří podstoupili léčbu přípravkem Benlysta (10 mg/kg tělesné hmotnosti intravenózně) nebo placebem, došlo ke zvýšení hladiny IgG v séru, což bylo spojeno se sníženou proteinurií. V porovnání s placebem byl ve skupině léčené přípravkem Benlysta zaznamenán menší nárůst hladiny IgG v séru, což se s ohledem na známý mechanismus působení belimumabu očekávalo. Ve 104. týdnu byl střední procentuální nárůst hladiny IgG oproti výchozímu stavu 17 % u přípravku Benlysta a 37 % u placeba. Pozorovaný pokles hladiny autoprotilátek, nárůst komplementu a pokles celkového počtu cirkulujících B-lymfocytů a subpopulací B-lymfocytů byl konzistentní se studiemi SLE. V jedné intravenózní studii s pediatrickými pacienty se SLE (ve věku 6 až 17 let) byly farmakodynamické odpovědi konzistentní s údaji dospělých. Imunogenita Citlivost testu na neutralizační protilátky a nespecifické protilátky proti léku (ADA, anti-drug antibody) je limitovaná přítomností léčivé látky ve shromážděných vzorcích. Skutečný výskyt neutralizačních protilátek a nespecifických protilátek proti léku ve studijní populaci proto není znám. Ve dvou studiích SLE fáze III u dospělých byli na přetrvávající přítomnost protilátek proti belimumabu testováni pozitivně 4 pacienti z 563 (0,7 %) ve skupině s dávkou 10 mg/kg tělesné hmotnosti a 27 pacientů z 559 (4,8 %) ve skupině dostávající dávku 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Mezi subjekty ve studiích SLE fáze III, u kterých přetrvávala pozitivita protilátek, prodělal infuzní reakci v den podání dávky 1 subjekt z 10 (10 %) ve skupině s placebem, 2 subjekty z 27 (7 %) ve skupině s dávkou 1 mg/kg tělesné hmotnosti a 1 subjekt ze 4 (25 %) ve skupině s dávkou 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Všechny tyto reakce na infuzi byly nezávažné, nebo mírně a středně závažné. U několika pacientů s ADA byly hlášeny závažné/těžké nežádoucí účinky. Výskyt infuzních reakcí mezi subjekty s přetrvávající pozitivitou protilátek byl srovnatelný s výskytem u ADA negativních pacientů: 75/552 (14 %) ve skupině s placebem, 78/523 (15 %) ve skupině s dávkou 1 mg/kg tělesné hmotnosti a 83/559 (15 %) ve skupině s dávkou 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Ve studii zabývající se lupusovou nefritidou, v níž byl 224 dospělým pacientům intravenózně podáván přípravek Benlysta 10 mg/kg tělesné hmotnosti, nebyla zaznamenána přítomnost žádných protilátek proti belimumabu. V jedné intravenózní studii u pediatrických pacientů se SLE ve věku 6 až 17 let (n = 53) se u žádného pacienta nevyvinuly protilátky proti belimumabu. Klinická účinnost a bezpečnost SLE Intravenózní infuze u dospělých Účinnost intravenózně podávaného přípravku Benlysta byla hodnocena ve 2 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích u 1 684 pacientů s klinickou diagnózou SLE stanovenou podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR). Pacienti měli aktivní SLE definovaný jako SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) skóre ≥ 6 a pozitivními výsledky testu na antinukleární protilátky (ANA) při screeningovém vyšetření (titr ANA ≥ 1:80 a/nebo pozitivní anti-dsDNA [≥ 30 jednotek/ml]). Pacienti dostávali stabilní režim léčby SLE, který sestával z kortikosteroidů, antimalarik, NSAID nebo dalších imunosupresiv a to samotných nebo v kombinaci. Tyto dvě studie byly designově podobné s jediným rozdílem: BLISS-76 byla 76týdenní studie a BLISS-52 byla 52týdenní studie. V obou studiích byl primární koncový parametr hodnocen v 52 týdnech. Pacienti, kteří měli závažnou formu aktivní lupusové nefritidy, a pacienti, kteří měli závažné aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) při lupusu, byli ze studií vyloučeni. Studie BLISS-76 byla primárně prováděna v Severní Americe a západní Evropě. Základní léčivé přípravky zahrnovaly kortikosteroidy (76 %; > 7,5 mg/den 46 %), imunosupresiva (56 %) a antimalarika (63 %). Studie BLISS-52 byla primárně prováděna v Jižní Americe, východní Evropě, Asii a Austrálii. Základní léčivé přípravky zahrnovaly kortikosteroidy (96 %; > 7,5 mg/den 69 %), imunosupresiva (42 %) a antimalarika (67 %). Na počátku léčby mělo 52 % pacientů vysokou aktivitu onemocnění (SELENA-SLEDAI skóre ≥ 10), 59 % pacientů mělo postižení kůže a sliznic, 60 % pacientů muskuloskeletální postižení, 16 % hematologické, 11 % renální a 9 % vaskulární postižení (BILAG A nebo B na počátku léčby). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl kompozitní cílový parametr (SLE Responder Index), který definoval odpověď jako splnění všech následujících kritérií v 52. týdnu ve srovnání s počátkem léčby: ≥ 4bodové snížení SELENA-SLEDAI skóre a žádné nové postižení orgánového systému podle skóre BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) nebo 2 nová orgánová postižení podle skóre BILAG B a bez zhoršení (< 0,30 bodu zvýšení) podle PGA skóre (Physician’s Global Assessment). SLE Responder Index hodnotí zlepšení týkající se aktivity onemocnění SLE, bez zhoršení v jakémkoli orgánovém systému nebo celkového zdravotního stavu pacienta. Tabulka 1: Výskyt odpovědi v 52. týdnu Odpověď BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 a BLISS-52souhrnně Placebo 1 (n = 275) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 273) Placebo 1 (n = 287) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 290) Placebo 1 (n = 562) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 563) SLE responder indexPozorovaný rozdíl oproti placebuOdds ratio (95% CI) oproti placebu 33,8 % 43,2 %(p = 0,021)9,4 %1,52(1,07; 2,15) 43,6 % 57,6 %(p = 0,0006)14,0 %1,83(1,30; 2,59) 38,8 % 50,6 %(p < 0,0001)11,8 %1,68(1,32; 2,15) Jednotlivé komponenty SLE responder index Procento pacientů se sníženímv SELENA-SLEDAI ≥ 4 35,6 % 46,9 %(p = 0,006 46,0 % 58,3 %(p = 0,0024) 40,9 % 52,8 %(p < 0,0001) Procento pacientů bez zhoršení podleindexu BILAG 65,1 % 69,2 %(p = 0,32) 73,2 % 81,4 %(p = 0,018) 69,2 % 75,5 %(p = 0,019) Procento pacientů bez zhoršení podlePGA 62,9 % 69,2 %(p = 0,13) 69,3 % 79,7 %(p = 0,0048) 66,2 % 74,6 %(p = 0,0017) 1 Všichni pacienti dostávali standardní léčbu. V souhrnné analýze těchto dvou studií bylo procento pacientů dostávajících prednison v dávce > 7,5 mg/den (nebo její ekvivalent) na počátku léčby, jejichž průměrná dávka kortikosteroidů byla snížena alespoň o 25 % na dávku odpovídající dávce prednisonu < 7,5 mg/den od 40. do 52. týdne, následující: 17,9 % ve skupině léčené přípravkem Benlysta a 12,3 % ve skupině dostávající placebo (p = 0,0451). Vzplanutí SLE bylo definováno pomocí modifikovaného indexu vzplanutí SLE (SELENA-SLEDAI. SLE Flare Index). Medián doby do prvního vzplanutí byl v souhrnné skupině dostávající přípravek Benlysta prodloužen ve srovnání se skupinou, které bylo podáno placebo (110 oproti 84 dnům, poměr rizik = 0,84; p = 0,012). Závažná vzplanutí onemocnění byla během 52 týdnů hodnocení pozorována u 15,6 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Benlysta ve srovnání s 23,7 % pacientů ve skupině s placebem (pozorovaný léčebný rozdíl = -8,1 %; poměr rizik = 0,64; p = 0,0011). Přípravek Benlysta vykazoval v souhrnné analýze ve srovnání s placebem zlepšení týkající se únavy hodnocené podle škály FACIT-Fatigue. Průměrná korigovaná změna skóre v 52. týdnu od výchozích hodnot byla významně vyšší ve skupině s přípravkem Benlysta ve srovnání s placebem (4,70 oproti 2,46; p = 0,0006). Analýzy primárního koncového parametru s jednou a více proměnnými v předem definovaných podskupinách prokázaly, že větší prospěch z léčby byl pozorovaný u pacientů s počáteční vyšší aktivitou onemocnění, včetně pacientů se skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10, nebo pacientů dostávajících kortikosteroidy ke kontrole jejich onemocnění nebo pacientů s nízkými hladinami komplementu. Post-hoc analýza identifikovala lépe reagující podskupinu jako ty pacienty, kteří měli nízkou hladinu komplementu a pozitivní protilátky anti-dsDNA v úvodu léčby, viz Tabulka 2, zobrazující výsledky tohoto příkladu skupiny s vyšší aktivitou onemocnění. Z těchto pacientů mělo 64,5 % SELENA-SLEDAI skóre ≥ 10 v úvodu léčby. Tabulka 2: Pacienti s nízkou hladinou komplementu a pozitivními protilátkami anti-dsDNA v úvodu léčby Podskupina Anti-dsDNA pozitivita a nízká hladina komplementu Souhrnné údaje ze studií BLISS-76 a BLISS-52 Placebo (n = 287) Benlysta 10 mg/kg(n = 305) Výskyt odpovědi SRI v 52. týdnu (%) 31,7 51,5 (p < 0,0001) Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (%) 19,8 Výskyt odpovědi SRI (kromě změn komplementu 28,9 46,2 (p < 0,0001) a anti-dsDNA) v 52. týdnu (%) Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (%) 17,3 Závažná vzplanutí onemocnění během 52 týdnů 29,6 19,0 Pacienti se závažným vzplanutím onemocnění (%) 10,6 Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (%) Doba do závažného vzplanutí onemocnění [poměrrizik (95% CI)] 0,61 (0,44; 0,85)(p = 0,0038) Snížení dávky prednisonu o ≥ 25 % od výchozích (n = 173) (n = 195) hodnot na ≤ 7,5 mg/den v období mezi 40. a 12,1 18,5 (p = 0,0964) 52. týdnem 1 (%) Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (%) 6,3 Zlepšení ve skóre FACIT-fatigue v 52. týdnu od 1,99 4,21 (p = 0,0048) výchozích hodnot (průměr) Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (medián 2,21 rozdílu) Pouze studie BLISS-76 Placebo (n = 131) Benlysta 10 mg/kg(n = 134) Výskyt odpovědi SRI v 76. týdnu (%) 27,5 39,6 (p = 0,0160) Pozorovaný rozdíl v léčbě oproti placebu (%) 12,1 1 Mezi pacienty s výchozí dávkou prednisonu > 7,5 mg/den. Účinnost a bezpečnost přípravku Benlysta v kombinaci s jedním cyklem rituximabu byla hodnocena ve 104týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (BLISS-BELIEVE) zahrnující 292 pacientů. Primárním cílovým parametrem byl podíl subjektů ve stavu kontroly onemocnění definovaným jako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosažené bez imunosupresiv a s kortikosteroidy v dávce ekvivalentní prednisonu ≤ 5 mg/den v 52. týdnu. Toho bylo dosaženo u 19,4 % (n = 28/144) pacientů léčených přípravkem Benlysta v kombinaci s rituximabem a u 16,7 % (n = 12/72) pacientů léčených přípravkem Benlysta v kombinaci s placebem (odds ratio 1,27; 95 % CI: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Vyšší frekvence nežádoucích účinků (91,7 % vs. 87,5 %), závažných nežádoucích účinků (22,2 % vs. 13,9 %) a závažných infekcí (9,0 % vs. 2,8 %) byla pozorována u pacientů léčených přípravkem Benlysta v kombinaci s rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem Benlysta v kombinaci s placebem. Lupusová nefritida Z výše popsaných studií SLE s intravenózním podáním byli vyloučeni pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu; 11 % pacientů mělo nicméně na počátku léčby renální postižení (na základě hodnocení BILAG A nebo B). U pacientů s aktivní lupusovou nefritidou byla provedena následující studie. Účinnost a bezpečnost přípravku Benlysta podávaného intravenózně v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 1 hodiny ve dnech 0, 14, 28 a poté každých 28 dní byla hodnocena ve 104týdenní randomizované (1:1), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III (BEL114054) na 448 pacientech s aktivní lupusovou nefritidou. Pacienti měli při screeningu klinickou diagnózu SLE stanovenou podle klasifikačních kritérií ACR, biopticky potvrzenou lupusovou nefritidu třídy III, IV a/nebo V s aktivním onemocněním ledvin, která vyžadovala standardní léčbu. Standardní léčba sestávala z kortikosteroidů, 0–3 intravenózních podání methylprednisolonu (500–1 000 mg na dávku), po nichž následoval perorálně podávaný prednison 0,5– 1 mg/kg/den při celkové denní dávce ≤ 60 mg/den, jež byla do 24. týdne postupně snížena na ≤ 10 mg/den, spolu s: mofetil-mykofenolátem 1–3 g/den perorálně nebo natrium-mykofenolátem 720–2 160 mg/den perorálně jako indukční a udržovací léčba, nebo cyklofosfamidem 500 mg intravenózně každé 2 týdny v 6 infuzích jako indukční léčba následovaná udržovací léčbou s azathioprinem podávaným perorálně s cílovou dávkou 2 mg/kg/den. Tato studie byla provedena v Asii, Severní Americe, Jižní Americe a v Evropě. Střední věk pacientů byl 31 let (rozmezí: 18 až 77 let); většina (88 %) byly ženy. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo dosažení primární účinné renální odpovědi (Primary Efficacy Renal Response – PERR) ve 104. týdnu, která byla definována jako odpověď ve 100. týdnu potvrzená opakovaným měřením ve 104. týdnu při dosažení těchto parametrů: poměr proteinu/kreatininu v moči (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73m 2 nebo absence poklesu eGFR o > 20 % oproti hodnotě před vzplanutím. K hlavním sekundárním cílovým parametrům patřily: Dosažení úplné renální odpovědi (Complete Renal Response – CRR) definované jako odpověď ve 100. týdnu potvrzená opakovaným měřením ve 104. týdnu při dosažení těchto parametrů: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m 2 nebo absence poklesu eGFR o > 10 % oproti hodnotě před vzplanutím. Dosažení PERR v 52. týdnu Doba do renální příhody či souvisejícího úmrtí (renální příhoda je definována jako první příhoda ledvinového onemocnění v konečném stadiu, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru, zhoršení renálního postižení (definované jako zvýšená proteinurie a/nebo zhoršení funkce ledvin), nebo podání protokolem nepovolené léčby související s ledvinovým onemocněním). Pro cílové parametry PERR a CRR byli pacienti považováni za respondéry za předpokladu, že jim byla od 24. týdne léčba steroidy snížena na ≤ 10 mg/den. Pro účel těchto cílových parametrů byli pacienti, kteří léčbu ukončili předčasně, byla jim podána nepovolená medikace nebo ze studie předčasně vystoupili, považováni za non-respondéry. Podíl pacientů, kteří dosáhli PERR ve 104. týdnu, byl signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem Benlysta oproti placebu. Hlavní sekundární cílové parametry rovněž vykázaly u pacientů léčených přípravkem Benlysta podstatné zlepšení oproti placebu (Tabulka 3). Tabulka 3: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů s lupusovou nefritidou Cílový parametr účinnosti Placebo(n = 223) Benlysta 10 mg/kg(n = 223) Pozorovaný rozdíl oproti placebu Odds ratio(OR) / poměr rizik (HR) oproti placebu(95% CI) p- hodnota Respondéři dosahující OR 1,55 PERR ve 104. týdnu 1 32,3 % 43,0 % 10,8 % (1,04; 2,32) 0,0311 Složky PERR Poměr proteinu/kreatininu OR 1,54 v moči ≤ 700 mg/g 33,6 % 44,4 % 10,8 % (1,04; 2,29) 0,0320 (79,5 mg/mmol) eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m 2 nebo absence poklesu eGFR o > 20 % oproti hodnotě OR 1,32 před vzplanutím 50,2 % 57,4 % 7,2 % (0,90; 1,94) 0,1599 Neselhání léčby³ 74,4 % 83,0 % 8,5 % OR 1,65(1,03; 2,63) 0,0364 Respondéři dosahující CRR OR 1,74 ve 104. týdnu 1 19,7 % 30,0 % 10,3 % (1,11; 2,74) 0,0167 Složky CRR Poměr proteinu/kreatininu OR 1,58 v moči ≤ 500 mg/g 28,7 % 39,5 % 10,8 % (1,05; 2,38) 0,0268 (56,8 mg/mmol) eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m 2 nebo absence poklesu eGFR OR 1,33 o > 10 % oproti hodnotě 39,9 % 46,6 % 6,7 % (0,90; 1,96) 0,1539 před vzplanutím Neselhání léčby³ 74,4 % 83,0 % 8,5 % OR 1,65(1,03; 2,63) 0,0364 Respondéři dosahující OR 1,59 PERR v 52. týdnu 1 35,4 % 46,6 % 11,2 % (1,06; 2,38) 0,0245 Doba do renální příhody nebo souvisejícího úmrtí 1 Procento pacientů s příhodou2 28,3 % 15,7 % - Doba do příhody (poměr rizik(95% CI)) - HR 0,51(0,34; 0,77) 0,0014 1 Primární analýzou účinnosti bylo dosažení PERR ve 104. týdnu; do předem určené hierarchie testování bylo zahrnuto dosažení CRR ve 104. týdnu, PERR v 52. týdnu a doba do renální příhody nebo souvisejícího úmrtí. 2 Poté, co byla z analýzy vyloučena úmrtí (1 u přípravku Benlysta; 2 u placeba), procento pacientů s renální příhodou činilo 15,2 % u přípravku Benlysta oproti 27,4 % u placeba (poměr rizik = 0,51; 95% CI: 0,34; 0,78). ³ Selhání léčby: Pacienti, kteří užívali protokolem nepovolené léky. Počínaje 24. týdnem dosáhlo PERR ve srovnání s placebem početně vyšší procento pacientů používajících přípravek Benlysta, přičemž tento rozdíl v léčbě přetrval až do 104. týdne. Počínaje 12. týdnem dosáhlo CRR ve srovnání s placebem početně vyšší procento pacientů používajících přípravek Benlysta, přičemž tento numerický rozdíl přetrval až do 104. týdne (Obrázek 1). Obrázek 1. Výskyt odpovědí u dospělých s lupusovou nefritidou podle jednotlivých návštěv Respondéři (%) +/- SE Primární účinná renální odpověď (PERR) Benlysta + standardní terapie (n = 223) Placebo + standardní terapie (n = 223) Čas (týdny) Respondéři (%) +/- SE Úplná renální odpověď (CRR) Benlysta + standardní terapie (n = 223) Placebo + standardní terapie (n = 223) Čas (týdny) V deskriptivní analýze podskupin byly zkoumány klíčové cílové parametry účinnosti (PERR a CRR) podle indukčního režimu (mykofenolát nebo cyklofosfamid) a třídy biopsie (třída III nebo IV, třída III + V nebo třída IV + V, nebo třída V) (Obrázek 2). Obrázek 2. Poměr šancí (Odds ratio) PERR a CRR ve 104. týdnu v jednotlivých podskupinách Podskupina Benlysta (n) vs. Placebo (n) Indukční režim Podíl odpovědí Ve prospěch placeba Ve prospěch Benlysty Odds ratio Primární účinná renální odpověď (PERR) Úplná renální odpověď (CRR) Placebo Benlysta Odds ratio Mykofenolát (164 vs. 164) 34 46 1,6 (1,0; 2,5) 20 34 2,0 (1,2; 3,4) Cyklofosfamid (59 vs. 59) 27 34 1,5 (0,7; 3,5) 19 19 1,1 (0,4; 2,8) Třída biopsie Třída III nebo třída IV (126 vs. 132) 32 48 1,8 (1,1; 3,1) 19 31 1,8 (1,0; 3,2) Třída III + V nebo třída IV + V (61 vs. 55) 27 38 1,8 (0,8; 4,0) 15 26 2,8 (1,0; 7,7) Třída V (36 vs. 36) 42 36 0,6 (0,2; 1,9) 31 33 0,8 (0,3; 2,6) Věk a rasa Věk Ve studiích kontrolovaných placebem nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 65 let, kteří dostávali přípravek Benlysta intravenózně nebo subkutánně ve srovnání s celkovou populaci; avšak počet pacientů ve věku ≥ 65 let (účinnost byla hodnocena u 62 pacientů a bezpečnosti u 219) není postačující ke stanovení, zda reagují odlišně než mladší pacienti. Pacienti černé rasy Přípravek Benlysta byl pacientům černé rasy se SLE podáván intrvenózně v radnomizované (2:1), dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 52týdenní studii fáze III/IV (EMBARACE). Účinnost byla hodnocena u 448 pacientů. Podíl pacientů černé rasy, kteří dosáhli SRI-S2K odpovědi byl vyšší u pacientů, kterým byl podáván přípravek Benlysta, rozdíl však nebyl v porovnání s placebem statisticky významný. Avšak, v souladu s výsledky dalších studií, byl podíl SRI-S2K odpovědí u pacientů černé rasy s vysoce aktivním onemocněním (nízká hladina komplementu a pozitivní anti-dsDNA na začátku léčby, n = 141) 45,1 % u přípravku Benlysta 10 mg/kg tělesné hmotnosti oproti 24,0 % u placeba (odds ratio 3,00; 95% CI: 1,35, 6,68). Pediatrická populace SLE Bezpečnost a účinnost přípravku Benlysta byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 52týdenní studii (PLUTO) u 93 pediatrických pacientů s klinickou diagnózou SLE podle klasifikačních kritérií ACR. Pacienti měli aktivní onemocnění SLE, definované jako skóre SELENA-SLEDAI ≥ 6 a pozitivní autoprotilátky při screeningu, jak bylo popsáno ve studiích u dospělých. Pacienti byli na stabilním léčebném režimu SLE (standardní péče) a měli podobná kritéria pro zařazení jako studie u dospělých. Pacienti, kteří měli těžkou aktivní lupusovou nefritidu, těžký aktivní lupus CNS, primární imunodeficienci, nedostatek IgA, akutní nebo chronické infekce vyžadující léčbu, byli ze studie vyloučeni. Studie byla provedena v USA, Jižní Americe, Evropě a Asii. Medián věku pacientů byl 15 let (rozmezí 6 až 17 let). Ve skupině pacientů ve věku 5 až 11 let (n = 13) se skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo od 4 do 13, a ve skupině 12 až 17 let (n = 79) se skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo od 4 do 20. Většinu (94,6 %) pacientů tvořily dívky. Studie nebyla určena pro žádné statistické srovnání a všechna data jsou popisná. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl SLE Responder Index (SRI) v 52. týdnu, jak je popsáno v intravenózních studiích u dospělých. U pacientů dostávajících přípravek Benlysta byl vyšší podíl pediatrických pacientů, kteří dosáhli odpovědi SRI ve srovnání s placebem. Odpovědi na jednotlivé komponenty cílového parametru byly konzistentní s odpovědí SRI (tabulka 4). Tabulka 4: Podíl pediatrických odpovědí v 52. týdnu Odpověď 1 Placebo(n = 40) Benlysta 10 mg/kg(n = 53) SLE Responder Index (%)Poměr šancí (odds ratio) (95% CI) proti placebu 43,6 (17/39) 52,8 (28/53)1,49 (0,64; 3,46) Komponenty SLE Responder Indexu Procento pacientů se snížením SELENA-SLEDAI ≥ 4 (%) 43,6 (17/39) 54,7 (29/53) Poměr šancí (odds ratio) (95% CI) proti placebu 1,62 (0,69; 3,78) Procento pacientů bez zhoršení BILAG indexu (%) 61,5 73,6 (24/39) (39/53) Poměr šancí (odds ratio) (95% CI) proti placebu 1,96 (0,77; 4,97) Procento pacientů bez zhoršení PGA (%) 66,7 75,5 (26/39) (40/53) Poměr šancí (odds ratio) (95% CI) proti placebu 1,70 (0,66; 4,39) 1 Analýzy vyloučily jakýkoli subjekt, u kterého chybělo základní hodnocení kterékoli z komponent (1 pro placebo). U pacientů, u kterých došlo k závažnému vzplanutí, byl medián dne studie prvního závažného vzplanutí 150. den ve skupině léčené přípravkem Benlysta a 113. den ve skupině s placebem. Závažné vzplanutí bylo pozorováno u 17 % ve skupině s přípravkem Benlysta ve srovnání s 35,0 % ve skupině s placebem během 52 týdnů sledování (pozorovaný rozdíl v léčbě = 18,0 %; poměr rizik = 0,36; 95% CI: 0,15; 0,86). To bylo v souladu se zjištěními z intravenózních klinických studií u dospělých. Na základě kritérií hodnocení odpovědi pro juvenilní SLE organizace Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR) bylo prokázáno zlepšení u vyššího podílu pediatrických pacientů, kterým byl podáván příptravek Benlysta, ve srovnání s placebem (tabulka 5). Tabulka 5: Míra odezvy PRINTO/ACR v týdnu 52 Podíl pacientů s alespoň 50% zlepšením jakýchkoli2 z 5 komponent 1 a ne s více než jedním zbývajícím zhoršením o více než 30 % Podíl pacientů s alespoň 30% zlepšením jakýchkoli3 z 5 komponent 1 a ne s více než jedním zbývajícím zhoršením o více než 30 % Placebon = 40 Benlysta 10 mg/kgn = 53 Placebon = 40 Benlysta 10 mg/kgn = 53 Odpověď, n (%) 14/40 (35,0) 32/53 (60,4) 11/40 (27,5) 28/53 (52,8) Pozorovaný rozdíl oproti placebu 25,38 25,33 Poměr šancí (odds ratio) (95% CI) proti placebu 2,74(1,15; 6,54) 2,92(1,19; 7,17) 1 Pět složek PRINTO/ACR představovalo procentuální změnu v 52. týdnu v Parent's Global Assessment (Parent GA), PGA, SELENA SLEDAI skóre, 24hodinové proteinurii a Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC) skóre fyzické funkční domény.