Benlysta 120 mg Prášok na infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG04 Mechanizmus účinku Belimumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG1 špecificky namierená proti rozpustnému ľudskému proteínu, ktorý pôsobí ako stimulátor B-lymfocytov (BLyS, označovaný aj ako BAFF a TNFSF13B).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Belimumab blokuje väzbu rozpustného BLyS, faktora prežitia B-buniek, na jeho receptory na B-bunkách. Belimumab sa na B-bunky neviaže priamo, ale naviazaním sa na BLyS belimumab inhibuje prežitie B-buniek, vrátane autoreaktívnych B-buniek, a znižuje diferenciáciu B-buniek na plazmatické bunky produkujúce imunoglobulín. U pacientov so SLE a inými autoimunitnými ochoreniami sú hladiny BLyS zvýšené. Existuje súvislosť medzi plazmatickými hladinami BLyS a aktivitou SLE. Relatívne prispenie hladín BLyS k patofyziológii SLE nie je úplne pochopené. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách s Benlystou podávanou intravenózne boli pozorované zmeny biomarkerov. U dospelých pacientov so SLE s hypergamaglobulinémiou nastala do 52. týždňa liečby normalizácia hladín IgG u 49 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 20 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov so SLE s protilátkami proti dvojvláknovej DNA (anti-dsDNA) došlo do 52. týždňa liečby k negativite anti-dsDNA protilátok u 16 % pacientov liečených Benlystou v porovnaní so 7 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. U pacientov so SLE s nízkymi hladinami komplementu nastala do 52. týždňa liečby normalizácia C3 a C4 u 38 % a 44 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, a u 17 % a 18 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Z protilátok proti fosfolipidom boli merané iba protilátky proti kardiolipínu. V 52. týždni liečby sa pozorovalo 37 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgA (p = 0,0003), 26 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgG (p = 0,0324) a 25 % zníženie hladín protilátok proti kardiolipínu - izotop IgM (p = NS, 0,46). V dlhodobom nekontrolovanom predlžení štúdie boli sledované zmeny v B-bunkách (vrátane naivných, pamäťových a aktivovaných B-buniek a plazmatických buniek) a zmeny hladín IgG vyskytujúce sa u pacientov so SLE počas pokračujúcej liečby intravenóznym belimumabom. Po sedem a pol ročnej liečbe (vrátane 72-týždňovej hlavnej („parent“) štúdie) sa pozoroval značný a trvalý pokles rôznych podskupín B-buniek, ktorý viedol k 87 % mediánu poklesu počtu naivných B-buniek, k 67 % mediánu poklesu pamäťových B-buniek, k 99 % mediánu poklesu aktivovaných B-buniek a k 92 % mediánu poklesu plazmatických buniek po viac ako 7 rokoch liečby. Po približne 7 rokoch sa pozoroval 28 % medián poklesu hladín IgG, pričom u 1,6 % jedincov došlo k poklesu hladín IgG na hodnotu pod 400 mg/dl. Výskyt nežiaducich udalostí hlásených v priebehu štúdie zvyčajne zostával stabilný alebo klesal. U pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou sa po liečbe Benlystou (10 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne) alebo placebom pozoroval vzostup hladín IgG v sére, ktorý sa spájal so znížením proteinúrie. V porovnaní s placebom sa v skupine s Benlystou pozorovali menšie vzostupy hladín IgG v sére, čo sa očakávalo vzhľadom na známy mechanizmus účinku belimumabu. V 104. týždni bol medián percentuálneho vzostupu hladiny IgG v porovnaní s východiskovou hladinou na úrovni 17 % pri Benlyste a 37 % pri placebe. Pozorované poklesy hladín autoprotilátok, vzostupy hladín komplementu a poklesy počtu cirkulujúcich celkových B-buniek a podskupín B-buniek sa zhodovali s pozorovaniami v štúdiách u pacientov so SLE. V jednej štúdii s intravenóznou liekovou formou u pediatrických pacientov so SLE (vo veku 6 až 17 rokov) sa farmakodynamická odpoveď zhodovala s údajmi získanými u dospelých. Imunogenita Analýza citlivosti zameraná na neutralizujúce protilátky a nešpecifické protilátky proti liečivu (anti-drug antibody - ADA) je obmedzená prítomnosťou liečiva v odobratých vzorkách. Skutočný výskyt neutralizujúcich protilátok a nešpecifických protilátok proti liečivu v sledovanej populácii pacientov preto nie je známy. V dvoch štúdiách fázy III u dospelých so SLE mali 4 z 563 (0,7 %) pacientov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti a 27 z 559 (4,8 %) pacientov v skupine s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti pozitívny výsledok testu na pretrvávajúcu prítomnosť protilátok proti belimumabu. V štúdiách fázy IIII u pacientov so SLE sa u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu vyskytli reakcie na infúziu v deň podania dávky u 1/10 (10 %) jedincov v skupine s placebom, u 2/27 (7 %) jedincov v skupine s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti a u 1/4 (25 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti; všetky tieto reakcie na infúziu boli nezávažné a mierne až stredne ťažké. U malého počtu pacientov s ADA boli hlásené závažné/ťažké nežiaduce udalosti. Výskyt reakcií na infúziu u jedincov pozitívnych na pretrvávajúce protilátky proti belimumabu bol porovnateľný s výskytom reakcií na infúziu u pacientov negatívnych na ADA, u ktorých sa vyskytli u 75/552 (14 %) jedincov v skupine s placebom, u 78/523 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 1 mg/kg telesnej hmotnosti a u 83/559 (15 %) jedincov v skupine s dávkou 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V štúdii u pacientov s lupusovou nefritídou, v ktorej bola 224 dospelým pacientom Benlysta podávaná intravenózne v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti, sa nezistili žiadne protilátky proti belimumabu. V jednej štúdii s intravenóznou liekovou formou u 6- až 17-ročných pediatrických pacientov so SLE (n = 53) sa u žiadneho pacienta nevytvorili protilátky proti belimumabu. Klinická účinnosť a bezpečnosť SLE Intravenózna infúzia u dospelých Účinnosť Benlysty podávanej intravenózne sa hodnotila v 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s 1 684 pacientmi s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR). Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment (Národné hodnotenie bezpečnosti estrogénov pri systémovom lupuse erythematosus); SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (Index aktivity systémového lupusu erythematosus)) ≥ 6 a pozitívne výsledky testu na antinukleárne protilátky (ANA) (titer ANA ≥ 1:80 a/alebo pozitívne anti-dsDNA protilátky [≥ 30 jednotiek/ml]) pri skríningu. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby SLE, ktorý obsahoval (v monoterapii alebo v kombinácii): kortikosteroidy, antimalariká, NSAID alebo iné imunosupresíva. Obe štúdie mali podobnú koncepciu, okrem toho, že štúdia BLISS-76 bola 76-týždňová štúdia a štúdia BLISS-52 bola 52-týždňová štúdia. V oboch štúdiách bol primárny cieľ účinnosti hodnotený po 52. týždňoch. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný lupus s postihnutím centrálneho nervového systému (CNS). Štúdia BLISS-76 bola vykonaná hlavne v Severnej Amerike a Západnej Európe. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (76 %; > 7,5 mg/deň 46 %), imunosupresíva (56 %) a antimalariká (63 %). Štúdia BLISS-52 bola vykonaná v Južnej Amerike, Východnej Európe, Ázii a Austrálii. Medzi lieky základnej liečby patrili kortikosteroidy (96 %; > 7,5 mg/deň 69 %), imunosupresíva (42 %) a antimalariká (67 %). Pri zaradení do štúdie malo 52 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10), pričom z hľadiska orgánového postihnutia malo 59 % pacientov postihnutie kože a slizníc, 60 % malo postihnutie kostrového svalstva, 16 % malo postihnutie krvi, 11 % malo postihnutie obličiek a 9 % malo postihnutie ciev (skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG pri zaradení do štúdie). Primárny cieľ účinnosti bol zložený cieľ (Index SLE respondérov - t. j. pacientov so SLE, ktorí odpovedali na liečbu), ktorý definoval odpoveď na liečbu ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní so stavom pri zaradení do štúdie: ≥ 4-bodové zníženie skóre SELENA-SLEDAI a bez nového skóre A pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG (British Isles Lupus Assessment Group - Skupina z Britských ostrov hodnotiaca lupus) alebo 2 nové skóre B pre orgánové postihnutie podľa indexu BILAG a bez zhoršenia (bodové zvýšenie o < 0,30) skóre celkového hodnotenia lekárom (Physician’s Global Assessment - PGA) Index SLE respondérov meria zlepšenie aktivity SLE bez toho, že by došlo k zhoršeniu akéhokoľvek orgánového systému alebo celkového stavu pacienta. Tabuľka 1. Výskyt odpovede na liečbu v 52. týždni Odpoveďna liečbu BLISS-76 BLISS-52 Súhrnné údajez BLISS-76 a BLISS-52 Placebo 1 (n = 275) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 273) Placebo 1 (n = 287) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 290) Placebo 1 (n = 562) Benlysta 10 mg/kg 1 (n = 563) Index SLE 33,8 % 43,2 % 43,6 % 57,6 % 38,8 % 50,6 % respondérov (p = 0,021) (p = 0,0006) (p< 0,0001) Pozorovaný 9,4 % 14,0 % 11,8 % rozdiel oproti placebu Pomer šancí 1,52 1,83 1,68 (95 % IS) (1,07; 2,15) (1,30; 2,59) (1,32; 2,15) oproti placebu Zložky Indexu SLE respondérov Percento 35,6 % 46,9 % 46,0 % 58,3 % 40,9 % 52,8 % pacientov so (p = 0,006) (p = 0,0024) (p < 0,0001) znížením skóre SELENA- SLEDAI o ≥ 4 Percento 65,1 % 69,2 % 73,2 % 81,4 % 69,2 % 75,5 % pacientov bez (p = 0,32) (p = 0,018) (p = 0,019) zhoršenia podľa indexu BILAG Percento 62,9 % 69,2 % 69,3 % 79,7 % 66,2 % 74,6 % pacientov bez (p = 0,13) (p = 0,0048) (p = 0,0017) zhoršenia podľa PGA 1 Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu. V súhrnnej analýze týchto dvoch štúdií sa zistilo, že percentuálny podiel pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali > 7,5 mg/deň prednizónu (alebo ekvivalentu) a u ktorých sa priemerná dávka kortikosteroidov znížila minimálne o 25 % na dávku rovnajúcu sa prednizónu ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa, bol 17,9 % v skupine, ktorej bola podávaná Benlysta, a 12,3 % v skupine, ktorej bolo podávané placebo (p = 0,0451). Vzplanutie SLE bolo definované podľa upraveného indexu vzplanutia SLE v rámci SELENA-SLEDAI. Medián času do prvého vzplanutia ochorenia bol dlhší v kombinovanej skupine, ktorej bola podávaná Benlysta v porovnaní so skupinou, ktorej bolo podávané placebo (110 oproti 84 dňom, pomer rizík = 0,84, p = 0,012). Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 15,6 % pacientov v skupine s Benlystou oproti 23,7 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = -8,1 %; pomer rizík = 0,64, p = 0,0011). Pri podávaní Benlysty sa v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie únavy meranej pomocou škály FACIT-únava v súhrnnej analýze. Priemerná zmena skóre v 52. týždni oproti východiskovému skóre bola významne väčšia pri Benlyste v porovnaní s placebom (4,70 oproti 2,46, p = 0,0006). Univariantná a multivariantná analýza primárneho cieľa vykonaná vo vopred špecifikovaných podskupinách preukázala, že liečba mala najväčší prínos pre pacientov s vyššou aktivitou ochorenia vrátane pacientov so skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10 alebo pacientov vyžadujúcich steroidy na kontrolu ochorenia alebo pacientov s nízkymi hladinami komplementu. Post-hoc analýza identifikovala podskupiny pacientov s vysokou odpoveďou na liečbu, medzi ktorých patrili pacienti, ktorí mali pri zaradení do štúdie nízke hladiny komplementu a pozitívne anti-dsDNA protilátky; výsledky týkajúce sa tejto konkrétnej skupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia, pozri tabuľku 2. Pri zaradení do štúdie malo 64,5 % z týchto pacientov skóre SELENA-SLEDAI ≥ 10. Tabuľka 2. Pacienti s nízkymi hladinami komplementu a pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami pri zaradení do štúdie Podskupina Pozitívne anti-dsDNA protilátky a nízke hladiny komplementu Súhrnné údaje z BLISS-76 a BLISS-52 Placebo(n = 287) Benlysta 10 mg/kg(n = 305) Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (Indexu SLE 31,7 51,5 (p < 0,0001) respondérov) v 52. týždni (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) 19,8 Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI (okrem zmien 28,9 46,2 (p < 0,0001) hladín komplementu a anti-dsDNA protilátok) v 52. týždni (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) 17,3 Závažné vzplanutia ochorenia počas 52 týždňov Pacienti, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu 29,6 19,0 ochorenia (%) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) 10,6 Čas do závažného vzplanutia ochorenia [Pomer rizík (95 % IS)] 0,61 (0,44; 0,85) (p = 0,0038) Zníženie dávky prednizónu o ≥ 25 % oproti dávke užívanej pri zaradení do štúdie, t. j. na ≤ 7,5 mg/deň počas 40. až 52. týždňa 1 (%) (n=173) 12,1 (n = 195)18,5 (p = 0,0964) 6,3 Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) Zlepšenie skóre FACIT-únava oproti východiskovému 1,99 4,21 (p = 0,0048) skóre v 52. týždni (priemer) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu 2,21 (priemerný rozdiel) Iba štúdia BLISS-76 Placebo(n = 131) Benlysta 10 mg/kg(n = 134) Výskyt odpovede na liečbu podľa SRI v 76. týždni (%) 27,5 39,6 (p = 0,0160) Pozorovaný rozdiel medzi liečbami oproti placebu (%) 12,1 1 U pacientov, ktorí pri zaradení do štúdie užívali dávku prednizónu > 7,5 mg/deň. Účinnosť a bezpečnosť Benlysty v kombinácii s jedným cyklom rituximabu sa skúmala v 104- týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III, zahŕňajúcej 292 pacientov (BLISS-BELIEVE). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel jedincov so stavom kontroly ochorenia definovaným ako skóre SLEDAI-2K ≤ 2, dosiahnutým bez imunosupresív a s kortikosteroidmi v dávke ekvivalentnej prednizónu ≤ 5 mg/deň v 52. týždni. Toto bolo dosiahnuté u 19,4 % (n = 28/144) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom a u 16,7 % (n = 12/72) pacientov liečených Benlystou v kombinácii s placebom (pomer šancí 1,27; 95 % IS: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Vyššia frekvencia nežiaducich udalostí (91,7 % oproti 87,5 %), závažných nežiaducich udalostí (22,2 % oproti 13,9 %) a závažných infekcií (9,0 % oproti 2,8 %) bola pozorovaná u pacientov liečených Benlystou v kombinácii s rituximabom v porovnaní s Benlystou v kombinácii s placebom. Lupusová nefritída Zo štúdií s intravenóznou liekovou formou u pacientov so SLE, opísaných vyššie, boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú formu aktívnej lupusovej nefritídy; avšak 11 % pacientov malo pri zaradení do štúdie postihnutie obličiek (na základe hodnotenia skóre A alebo skóre B podľa indexu BILAG). Nasledujúca štúdia bola vykonaná u pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou. Účinnosť a bezpečnosť Benlysty 10 mg/kg telesnej hmotnosti podávanej intravenózne počas hodinovej doby v 0., 14. a 28. deň a následne každých 28 dní sa hodnotila v 104-týždňovej randomizovanej (1:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III (BEL114054) u 448 pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou. Pacienti mali klinickú diagnózu SLE podľa klasifikačných kritérií ACR, biopticky potvrdenú lupusovú nefritídu triedy III, IV a/alebo V a pri skríningu mali aktívne ochorenie obličiek vyžadujúce štandardnú liečbu. Štandardná liečba zahŕňala kortikosteroidy, 0 až 3 intravenózne podania metylprednizónu (500 až 1 000 mg na jedno podanie), po ktorých nasledovalo perorálne podávanie prednizónu 0,5 až 1 mg/kg/deň, pričom celková denná dávka bola ≤ 60 mg/deň a postupne bola znížená na ≤ 10 mg/deň do 24. týždňa, spolu: s mofetil-mykofenolátom 1 až 3 g/deň perorálne alebo s mykofenolanom sodným 720 až 2 160 mg/deň perorálne v indukčnej a udržiavacej fáze liečby alebo s cyklofosfamidom 500 mg intravenózne raz za 2 týždne, celkovo 6 infúzií, v indukčnej fáze liečby, po ktorých nasledovalo perorálne podávanie azatioprínu v cieľovej dávke 2 mg/kg/deň v udržiavacej fáze liečby. Táto štúdia bola vykonaná v Ázii, Severnej Amerike, Južnej Amerike a v Európe. Medián veku pacientov bol 31 rokov (rozmedzie: 18 až 77 rokov); väčšinu (88 %) tvorili ženy. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (Primary Efficacy Renal Response, PERR) v 104. týždni definovaná ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdená opakovaným vyšetrením v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: pomer bielkoviny/kreatinínu v moči (urinary protein:creatinine ratio, uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) a odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 alebo žiadny pokles eGFR > 20 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia. Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali: Úplnú renálnu odpoveď (Complete Renal Response, CRR) definovanú ako odpoveď na liečbu v 100. týždni potvrdenú opakovaným meraním v 104. týždni z hľadiska nasledujúcich parametrov: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) a eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 alebo žiadny pokles eGFR > 10 % oproti hodnote pred vzplanutím ochorenia. PERR v 52. týždni. Čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia (udalosť súvisiaca s obličkami bola definovaná ako prvá udalosť, ktorou mohlo byť ochorenie obličiek v konečnom štádiu, zdvojnásobenie hodnoty sérového kreatinínu, zhoršenie funkcie obličiek [definované ako zvýšená proteinúria a/alebo porucha funkcie obličiek] alebo podanie zakázanej liečby v súvislosti s ochorením obličiek). V prípade cieľových ukazovateľov PERR a CRR musela byť dávka kortikosteroidov znížená na ≤ 10 mg/deň od 24. týždňa, aby sa pacient považoval za respondéra. V prípade týchto cieľových ukazovateľov sa pacienti, ktorí predčasne ukončili liečbu, ktorým bol podaný zakázaný liek alebo ktorí predčasne ukončili účasť na štúdii, nepovažovali za respondérov. Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli PERR v 104. týždni, bol významne vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo. Hlavné sekundárne cieľové ukazovatele tiež preukázali významné zlepšenie pri Benlyste v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Tabuľka 3. Výsledky účinnosti u dospelých pacientov s lupusovou nefritídou Cieľový ukazovateľ účinnosti Placebo(n = 223) Benlysta 10 mg/kg(n = 223) Pozorovaný rozdiel oproti placebu Pomeršancí/rizík oproti placebu (95 % IS) P-hodnota PERR v 104. týždni 1 OR 1,55 Respondéri 32,3 % 43,0 % 10,8 % (1,04; 2,32) 0,0311 Zložky PERR Pomer OR 1,54 bielkoviny/kreatinínu 33,6 % 44,4 % 10,8 % (1,04; 2,29) 0,0320 v moči ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 alebo žiadny pokles eGFR > 20 % oproti hodnote OR 1,32 pred vzplanutím ochorenia 50,2 % 57,4 % 7,2 % (0,90; 1,94) 0,1599 Žiadne zlyhanie liečby³ 74,4 % 83,0 % 8,5 % OR 1,65(1,03; 2,63) 0,0364 CRR v 104. týždni 1 OR 1,74 Respondéri 19,7 % 30,0 % 10,3 % (1,11; 2,74) 0,0167 Zložky CRR Pomer OR 1,58 bielkoviny/kreatinínu 28,7 % 39,5 % 10,8 % (1,05; 2,38) 0,0268 v moči < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 alebo žiadny pokles eGFR OR 1,33 > 10 % oproti hodnote 39,9 % 46,6 % 6,7 % (0,90; 1,96) 0,1539 pred vzplanutím ochorenia Žiadne zlyhanie liečby³ 74,4 % 83,0 % 8,5 % OR 1,65(1,03; 2,63) 0,0364 PERR v 52. týždni 1 OR 1,59 Respondéri 35,4 % 46,6 % 11,2 % (1,06; 2,38) 0,0245 Čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo do úmrtia 1 Percento pacientov 28,3 % 15,7 % - s udalosťou2 HR 0,51 Čas do udalosti [pomer rizík - (0,34; 0,77) 0,0014 (95 % IS)] 1 PERR v 104. týždni bola hodnotená v primárnej analýze účinnosti; CRR v 104. týždni, PERR v 52. týždni a čas do udalosti súvisiacej s obličkami alebo úmrtia boli zahrnuté vo vopred špecifikovanej testovacej hierarchii. 2 Keď boli z analýzy vylúčené úmrtia (1 pri Benlyste; 2 pri placebe), percento pacientov s udalosťou súvisiacou s obličkami bolo 15,2 % pri Benlyste v porovnaní s 27,4 % pri placebe (HR = 0,51; 95% IS: 0,34; 0,78). ³ Zlyhanie liečby: Pacienti, ktorí užili protokolom zakázaný liek. Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo PERR počnúc 24. týždňom v porovnaní s placebom a tento rozdiel medzi liečbami sa udržal až do 104. týždňa. Numericky vyššie percento pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, dosiahlo CRR v porovnaní s placebom počnúc 12. týždňom a tento numerický rozdiel sa udržal až do 104. týždňa (graf 1). Graf 1. Výskyt odpovede na liečbu u dospelých s lupusovou nefritídou podľa návštevy Renálna odpoveď pre primárnu účinnosť (PERR) Benlysta + štandardná liečba (n = 223) Placebo + štandardná liečba (n = 223) Respondéri (%) +/- SE Čas (týždne) Respondéri (%) +/- SE Úplná renálna odpoveď (CRR) Benlysta + štandardná liečba (n = 223) Placebo + štandardná liečba (n = 223) Čas (týždne) V deskriptívnych analýzach podskupín boli kľúčové cieľové ukazovatele účinnosti (PERR a CRR) skúmané podľa indukčného režimu (mykofenolát alebo cyklofosfamid) a triedy lupusovej nefritídy podľa renálnej biopsie (trieda III alebo IV, trieda III + V, alebo trieda IV + V, alebo trieda V) (graf 2). Graf 2. Pomer šancí pre PERR a CRR v 104. týždni naprieč podskupinami Vek a rasa Vek V placebom kontrolovaných štúdiách neboli pozorované žiadne rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti u pacientov so SLE vo veku ≥ 65 rokov, ktorým bola Benlysta podávaná intravenózne alebo subkutánne, v porovnaní s celkovou populáciou; počet pacientov vo veku ≥ 65 rokov (účinnosť bola hodnotená u 62 pacientov a bezpečnosť u 219 pacientov) však nie je dostatočný na to, aby sa stanovilo, či na liečbu odpovedajú inak ako mladší pacienti. Pacienti černošského pôvodu Benlysta bola podávaná intravenózne pacientom černošského pôvodu so SLE v randomizovanej (2:1), dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii fázy III/IV (EMBRACE). Účinnosť sa hodnotila u 448 pacientov. Percentuálny podiel pacientov černošského pôvodu, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K, bol vyšší u pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, ale rozdiel nebol štatisticky významný v porovnaní s placebom. Avšak v zhode s výsledkami iných štúdií sa u pacientov černošského pôvodu s vysokou aktivitou ochorenia (nízke hladiny komplementu a pozitivita anti-dsDNA protilátok pri zaradení do štúdie, n = 141) dosiahla odpoveď na liečbu podľa SRI-S2K u 45,1 % pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta v dávke 10 mg/kg telesnej hmotnosti v porovnaní s 24,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo (pomer šancí 3,00; 95 % IS: 1,35; 6,68). Pediatrická populácia SLE Bezpečnosť a účinnosť Benlysty sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdii (PLUTO) u 93 pediatrických pacientov s klinickou diagnózou SLE podľa klasifikačných kritérií ACR. Pacienti mali aktívny SLE, definovaný ako skóre SELENA-SLEDAI ≥ 6 a pozitívne autoprotilátky pri skríningu, ako to bolo opísané v skúšaniach u dospelých. Pacientom bol podávaný stabilný režim liečby (štandardná liečba) SLE a použili sa u nich podobné inklúzne kritériá ako v štúdiách u dospelých. Pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu, závažný aktívny lupus s postihnutím CNS, primárnu imunodeficienciu, deficienciu IgA alebo akútne alebo chronické infekcie vyžadujúce liečbu, boli zo štúdie vylúčení. Táto štúdia bola vykonaná v USA, Južnej Amerike, Európe a v Ázii. Medián veku pacientov bol 15 rokov (rozmedzie: 6 až 17 rokov). V skupine 5- až 11-ročných (n = 13) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 13 a v skupine 12- až 17-ročných (n = 79) sa skóre SELENA-SLEDAI pohybovalo v rozmedzí od 4 do 20. Väčšina (94,6 %) pacientov bola ženského pohlavia. Štúdia nemala štatistickú silu na vykonanie štatistických porovnaní a všetky údaje sú deskriptívne. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol Index SLE respondérov (SRI) v 52. týždni, ako to bolo opísané v štúdiách s intravenóznou liekovou formou u dospelých. U pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, bol v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo, vyšší percentuálny podiel pediatrických pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa SRI. Odpoveď na liečbu z hľadiska jednotlivých zložiek cieľového ukazovateľa sa zhodovala s odpoveďou na liečbu podľa SRI (tabuľka 4). Tabuľka 4. Výskyt odpovede na liečbu u pediatrických pacientov v 52. týždni Odpoveď na liečbu 1 Placebo(n = 40) Benlysta 10 mg/kg(n = 53) Index SLE respondérov (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53) Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu 1,49 (0,64; 3,46) Zložky Indexu SLE respondérov Percento pacientov so znížením skóre SELENA-SLEDAI 43,6 54,7 o ≥ 4 (%) (17/39) (29/53) Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu 1,62 (0,69; 3,78) Percento pacientov bez zhoršenia podľa indexu BILAG (%) 61,5 73,6 (24/39) (39/53) Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu 1,96 (0,77; 4,97) Percento pacientov bez zhoršenia podľa PGA (%) 66,7 75,5 (26/39) (40/53) Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu 1,70 (0,66; 4,39) 1 Analýzy vylúčili akéhokoľvek jedinca, ktorému chýbalo pri zaradení do štúdie hodnotenie pre ktorúkoľvek zo zložiek (1 pre placebo). U pacientov, u ktorých došlo k závažnému vzplanutiu ochorenia, bol medián dňa v štúdii, kedy došlo k prvému závažnému vzplanutiu ochorenia, 150. deň v skupine s Benlystou a 113. deň v skupine s placebom. Závažné vzplanutia ochorenia boli pozorované u 17,0 % pacientov v skupine s Benlystou v porovnaní so 35,0 % pacientov v skupine s placebom počas 52 týždňov pozorovania (pozorovaný rozdiel medzi liečbami = 18,0 %; pomer rizík = 0,36, 95 % IS: 0,15; 0,86). Toto zistenie sa zhodovalo so zisteniami klinických skúšaní s intravenóznou liekovou formou u dospelých. Podľa kritérií pre hodnotenie odpovede na liečbu u pacientov s juvenilným SLE vypracovaných Organizáciou pre medzinárodné klinické štúdie zamerané na detskú reumatológiu/Americkou reumatologickou spoločnosťou (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology, PRINTO/ACR) sa zlepšenie preukázalo u vyššieho percentuálneho podielu pediatrických pacientov, ktorým bola podávaná Benlysta, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (tabuľka 5). Tabuľka 5 Výskyt odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR v 52. týždni Percentuálny podiel pacientov s aspoň 50 % zlepšenímv ktorýchkoľvek 2 z 5 zložiek 1 a so zhoršením o viac ako 30 % najviac v jednej zo zvyšných zložiek Percentuálny podiel pacientov s aspoň 30 % zlepšenímv 3 z 5 zložiek 1 a so zhoršenímo viac ako 30 % najviacv jednej zo zvyšných zložiek Placebon = 40 Benlysta 10 mg/kgn = 53 Placebon = 40 Benlysta 10 mg/kgn = 53 Odpoveď na liečbu, n (%) 14/40 (35,0) 32/53 (60,4) 11/40 (27,5) 28/53 (52,8) Pozorovaný rozdiel oproti placebu 25,38 25,33 Pomer šancí (95 % IS) oproti placebu 2,74(1,15; 6,54) 2,92(1,19; 7,17) 1 Päť zložiek odpovede na liečbu podľa kritérií PRINTO/ACR pozostávalo z percentuálnej zmeny v 52. týždni: v celkovom hodnotení rodičom (Parent’s Global Assessment, Parent GA), v PGA, v skóre SELENA-SLEDAI, v proteinúrií stanovenej na základe 24-hodinového zberu moču a v skóre domény fyzického fungovania hodnotenej v rámci dotazníka PedsQL-GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale; generická verzia dotazníka hodnotiaceho kvalitu života detí).