KISPLYX 10MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX08 Mechanismus účinku Lenvatinib je inhibitor receptorové tyrosinkinázy (RTK), který selektivně inhibuje kinázovou aktivitu receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4), kromě jiných RTK souvisejících s proangiogenní a onkogenní dráhou, včetně receptorů pro růstový faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a 4, receptoru pro růstový faktor pro krevní destičky PDGFRα, KIT a RET.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V modelech syngenních myších nádorů snižoval lenvatinib počet makrofágů asociovaných s nádory, zvyšoval počet aktivovaných cytotoxických T-buněk a ve srovnání se samotnou léčbou prokazoval v kombinaci s monoklonální protilátkou proti PD-1 větší protinádorovou aktivitu. Kombinace lenvatinibu a everolimu vykazovala zvýšenou antiangiogenní a protinádorovou aktivitu, prokázanou sníženou proliferací lidských endoteliálních buněk, tvorbou tubulů a signalizací VEGF in vitro a větší zmenšení objemu nádoru u myších xenograftových modelů lidského karcinomu ledvin, než každá látka samostatně. Přestože mechanismus účinku pro hypertenzi nebyl studován přímo s lenvatinibem, předpokládá se, že je zprostředkován inhibicí VEGFR2 v endoteliálních buňkách cév. Podobně přestože nebyl přímo studován, se předpokládá, že mechanismus účinku pro proteinurii je zprostředkován down regulací VEGFR1 a VEGFR2 v podocytech glomerulu. Mechanismus účinku pro hypotyreózu není zcela objasněn. Mechanismus účinku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhoršováním hypercholesterolemie nebyl přímo studován a není plně objasněn. Ačkoliv neproběhly konkrétní studie, předpokládá se, že mechanismus účinku kombinace lenvatinibu a everolimu související se zhoršováním průjmu je zprostředkován poruchou funkce střeva související s mechanismy účinku jednotlivých léčiv – inhibicí VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibem a inhibicí mTOR/NHE3 everolimem. Klinická účinnost a bezpečnost První linie léčby pacientů s RCC (v kombinaci s pembrolizumabem) Účinnost lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena ve studii 307 (CLEAR), multicentrické, otevřené, randomizované studii, které se účastnilo 1069 pacientů v první linii léčby s pokročilým RCC s komponentou ze světlých buněk zahrnující další histologické znaky, jako sarkomatoidní a papilární varianty. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav nádorové exprese PD-L1. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo onemocněním, které vyžadovalo imunosupresi, byli ze studie vyloučeni. Randomizace byla stratifikována podle geografického regionu (Severní Amerika a západní Evropa vs. „zbytek světa“) a prognostických skupin podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (dobrá, střední a špatná prognóza). Pacienti byli randomizováni k užívání lenvatinibu 20 mg perorálně jednou denně v kombinaci s pembrolizumabem v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny (n = 355), k užívání lenvatinibu 18 mg perorálně jednou denně v kombinaci s everolimem v dávce 5 mg perorálně jednou denně (n = 357) nebo k užívání sunitinibu v dávce 50 mg perorálně jednou denně po dobu 4 týdnů, poté 2 týdny bez léčby (n =357). Všichni pacienti v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem obdrželi úvodní dávku lenvatinibu 20 mg perorálně jednou denně. Medián doby prvního snížení dávky lenvatinibu byl 1,9 měsíců. Medián průměrné denní dávky lenvatinibu byl 14 mg. Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění na základě hodnocení zkoušejícím a potvrzení výborem IRC (independent radiologic review committee) podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1). Podávání lenvatinibu s pembrolizumabem bylo povoleno nad rámec progrese onemocnění definované podle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle názoru zkoušejícího měla léčba klinický přínos. Léčba pembrolizumabem pokračovala maximálně 24 měsíců, avšak léčba lenvatinibem mohla pokračovat déle než 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru se provádělo na počátku a poté každých 8 týdnů. Charakteristika studijní populace (355 pacientů v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem a 357 v rameni se sunitinibem) byla následující: medián věku byl 62 let (rozmezí: 29 až 88 let); 41 % bylo ve věku 65 let nebo starších, 74 % byli muži; 75 % běloši, 21 % Asiaté, 1 % černoši a 2 % jiné rasy, 17 % a 83 % pacientů mělo na počátku KPS 70 až 80 a 90 až 100, distribuce pacientů na základě rizikových kategorií podle IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) byla 33 % pacientů s dobrým rizikovým profilem, 56 % se středním a 10 % se špatným rizikovým profilem a na základě prognostických skupin podle MSKCC mělo 27 % pacientů dobrou prognózou, 64 % střední a 9 % špatnou prognózu. Metastazující onemocnění bylo přítomné u 99 % pacientů a lokálně pokročilé onemocnění u 1 % pacientů. Častými místy metastáz u pacientů byly plíce (69 %), lymfatické uzliny (46 %) a kosti (26 %). Primárním ukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (progression free survival, PFS) na základě kritérií RECIST 1.1 podle IRC. Klíčové sekundární ukazatele účinnosti zahrnovaly celkové přežití (overall survival, OS) a výskyt objektivních odpovědí (objective response rate, ORR). Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem prokázal ve srovnání se sunitinibem statisticky významné zlepšení PFS, OS a ORR při předem specifikované průběžné analýze (konečná analýza pro PFS). Medián PFS pro lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem dosáhl 23,9 měsíce (95% CI: 20,8; 27,7) v porovnání s 9,2 měsíce (95% CI: 6,0; 11,0) pro sunitinib, přičemž HR bylo 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001). Pro OS bylo HR 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) s mediánem doby následného sledování OS 26,5 měsíce a mediánem doby léčby lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 17,0 měsíce. ORR u lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem bylo 71 % (95% CI: 66; 76) versus 36 % (95% CI: 31; 41; hodnota p < 0,0001) pro sunitinib. Výsledky účinnosti pro PFS, OS a ORR v protokolem specifikované konečné analýze (medián doby následného sledování 49,4 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 5, na obrázku 1 a obrázku 2. Výsledky PFS byly konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podle MSKCC a stavu nádorové exprese PD-L1. Výsledky účinnosti na základě prognostických skupin podle MSKCC jsou uvedeny v tabulce 6. Konečná analýza OS nebyla upravena tak, aby objasňovala následné terapie, přičemž následnou terapii anti-PD-1/PD-L1 dostávalo v rameni se sunitinibem 195/357 pacientů (54,6 %) a v rameni s lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 56/355 pacientů (15,8 %). Tabulka 5 Výsledky hodnocení účinnosti u karcinomu ledvin podle IRC ve studii CLEAR Lenvatinib 20 mgs pembrolizumabem 200 mg n = 355 Sunitinib 50 mgn = 357 Přežití bez progrese onemocnění (PFS)* Počet příhod, n (%) 207 (58 %) 214 (60 %) Medián PFS v měsících (95% CI) a 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0) Poměr rizik (95% CI) b, c 0,47 (0,38; 0,57) Hodnota p c < 0,0001 Tabulka 5 Výsledky hodnocení účinnosti u karcinomu ledvin podle IRC ve studii CLEAR Lenvatinib 20 mgs pembrolizumabem 200 mg n = 355 Sunitinib 50 mgn = 357 Celkové přežití (OS) Počet úmrtí, n (%) 149 (42 %) 159 (45 %) Medián OS v měsících (95% CI) a 53,7 (48,7; NE) 54,3 (40,9, NE) Poměr rizik (95% CI) b, c 0,79 (0,63; 0,99) Hodnota p c 0,0424 Výskyt objektivních odpovědí (potvrzených) Výskyt objektivních odpovědí, n (%) 253 (71,3 %) 131 (36,7 %) (95% CI) (66,6; 76,0) (31,7; 41,7) Počet úplných odpovědí (CR), n (%) 65 (18,3 %) 17 (4,8 %) Počet částečných odpovědí (PR), n (%) 188 (53,0 %) 114 (32 %) Hodnota p d < 0,0001 Trvání odpovědí a Medián v měsících (rozmezí) 26,7 (1,64+; 55,92+) 14,7 (1,64+; 54,08+) Hodnocení nádoru bylo založeno na kritériích RECIST 1.1; pouze potvrzené odpovědi jsou použity pro hodnocení ORR.Datum uzávěrky údajů (DCO) = 31. července 2022 CI = interval spolehlivosti; NE= neodhadnutelné* Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování nové protinádorové léčby. Výsledky PFS s a bez cenzorování nové protinádorové léčby byly konzistentní.(odds ratio: 3,84 (95% CI: 2,81; 5,26), hodnota p < 0,0001). Kvartily jsou odhadovány Kaplan-Meierovou metodou. Poměr rizik je vypočten pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik zahrnující léčebnou skupinu jako faktor; Efronova metoda je použita pro vazby. Stratifikováno podle geografického regionu (Region 1: západní Evropa a Severní Amerika, Region 2: zbytek světa) a prognostických skupin podle MSKCC (dobrá, střední a špatná) v IxRS. Nominální oboustranná hodnota p na základě stratifikovaného log-rank testu. Nominální oboustranná hodnota p na základě stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testu. V dřívější předem specifikované finální analýze ORR (medián doby následného sledování 17,3 měsíců) byla statisticky významná superiorita dosažena u ORR srovnávající lenvatinib a pembrolizumab se sunitinibem 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Medián (měsíce) Míra PFS ve 24 Míra PFS ve 36 HR (95% CI) měsících měsících (95% CI) Levantinib+ Prembrolizumab 23,9 (20,8; 27,7) 49 % 37 % 0,47 Sunitib 9,2 (6,0; 11,0) 23 % 18 % (0,38; 0,57) 0 6 12 18 24 30 Čas (měsíce) 36 42 48 54 60 Počet pacientů v riziku: Levantinib+ 355 Prembrolizumab Sunitib 357 Pravděpodobnost přežití Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění ve studii CLEAR 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0 DCO: 31. července 2022 *Na základě aktualizované analýzy PFS provedené v době protokolem specifikované konečné analýzy OS. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Medián (měsíce) Míra OS ve 24 Míra OS ve 36 HR (95% CI) měsících měsících (95% CI) Levantinib+ Prembrolizumab 53,7 (48,7; NE) 80 % 66 % 0,79 Sunitib 54,3 (40,9; NE) 70 % 60 % (0,63; 0,99) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku: Levantinib+ 355 Prembrolizumab Sunitib 357 Pravděpodobnost přežití Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití ve studii CLEAR* 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0 NE = neodhadnutelné. DOC: 31. července 2022 *Na základě protokolem specifikované konečné analýzy OS Studie CLEAR nebyla prováděna s cílem vyhodnotit účinnost v jednotlivých podskupinách. V tabulce 6 jsou shrnuta měřítka účinnosti na základě prognostických skupin podle MSKCC z konečné analýzy OS s mediánem doby následného sledování 49,4 měsíce. Tabulka 6 Výsledky hodnocení účinnosti ve studii CLEAR na základě prognostických skupin podle MSKCC Lenvatinib + Pembrolizumab(n = 355) Sunitinib (n = 357) Lenvatinib + Pembrolizumab vs.Sunitinib Počet pacientů Počet příhod Počet pacientů Počet příhod Přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle IRC a PFS HR (95% CI) Dobrá 96 56 97 65 0,46 (0,32; 0,67) Střední 227 129 228 130 0,51 (0,40; 0,65) Špatná 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42) Celkové přežití (OS) a OS HR (95% CI) Dobrá 96 27 97 31 0,89 (0,53; 1,50) Střední 227 104 228 108 0,81 (0,62; 1,06) Špatná 32 18 32 20 0,59 (0,31; 1,12) a Medián doby následného sledování 49,4 měsíce (datum uzávěrky údajů – 31. července 2022) Otevřená jednoramenná studie fáze 2 Jsou k dispozici dodatečná data z otevřené jednoramenné studie fáze 2 KEYNOTE-B61 lenvatinibu (20 mg jednou denně) v kombinaci s pembrolizumabem (400 mg každých 6 týdnů) pro pacienty s pokročilým nebo metastazujícím RCC v první linii léčby s histologií jiných než světlých buněk (n = 158), včetně 59 % papilárních buněk, 18 % chromofobních buněk, 4 % buněk s chromozomální translokací, 1 % medulárních buněk, 13 % neklasifikovaných buněk a 6 % ostatních buněk. ORR byl 50,6 % (95% CI (42,6; 58,7)) a medián trvání odpovědi byl 19,5 měsíce (95% CI 15,3; NR). Léčba pacientů s RCC v druhé linii (v kombinaci s everolimem) Multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie 205 byla provedena za účelem stanovení bezpečnosti a účinnosti lenvatinibu podávaného samostatně nebo v kombinaci s everolimem u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím RCC. Studie se skládala z části fáze 1b zjištění dávky a z části fáze 2. Fáze 1b zahrnovala 11 pacientů, kteří užívali kombinaci 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Do části fáze 2 bylo zahrnuto celkem 153 pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím RCC po 1 předcházející léčbě cílené na VEGF. Celkem 62 pacientů užívalo kombinaci lenvatinibu a everolimu v doporučené dávce. U pacientů bylo mimo jiné vyžadováno, aby měli histologicky potvrzený RCC převážně ze světlých buněk, radiografický průkaz progrese onemocnění podle kritérií RECIST 1.1), jednu předcházející léčbu cílenou na VEGF a skóre (Performance Status, PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) hodnoty 0 nebo 1. Pacienti byli v poměru 1:1:1 náhodně rozřazeni do jedné ze tří skupin: 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu nebo 10 mg everolimu. Pacienti byli stratifikování podle hladiny hemoglobinu (≤ 13 g/dl vs. > 13 g/dl pro muže a ≤ 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl pro ženy) a korigované hladiny vápníku v séru (≥ 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl). Medián průměrné denní dávky ve skupině s kombinací byl 13,5 mg lenvatinibu (75,0 % zamýšlené dávky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % zamýšlené dávky 5 mg) na pacienta. Konečná úroveň dávky pro pacienty ve skupině s kombinací byla 18 mg u 29 % pacientů, 14 mg u 31 % pacientů, 10 mg u 23 % pacientů, 8 mg u 16 % pacientů a 4 mg u 2 % pacientů. Ze 153 náhodně rozdělených pacientů bylo 73 % mužů, medián věku byl 61 let, 37 % bylo ve věku 65 let a starších, 7 % bylo ve věku 75 let a starších a 97 % bylo europoidního etnického původu. Metastázy byly přítomny u 95 % pacientů a neresekovatelné pokročilé stadium onemocnění bylo přítomno u 5 %. Všichni pacienti měli výchozí skóre ECOG o hodnotě 0 (55 %) nebo 1 (45 %) s podobným rozložením ve všech třech skupinách. Špatný rizikový profil podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer) byl pozorován u 39 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a everolimus, 44 % ve skupině užívající lenvatinib a 38 % ve skupině užívající everolimus. Špatný rizikový profil podle IMDC (International mRCC Database Consortium) byl pozorován u 20 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a everolimus, u 23 % pacientů ve skupině užívající lenvatinib a u 24 % pacientů ve skupině s everolimem. Medián doby od diagnózy do podání první dávky byl 32 měsíců ve skupině léčené lenvatinibem a everolimem, 33 měsíců ve skupině léčené lenvatinibem a 26 měsíců ve skupině léčené everolimem. Všichni pacienti byli předtím léčeni 1 inhibitorem VEGF; 65 % sunitinibem, 23 % pazopanibem, 4 % tivozanibem, 3 % bevacizumabem, 2 % sorafenibem a 2 % axitinibem. Primárním ukazatelem účinnosti, založeným na hodnocení odpovědi tumoru řešitelem, bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) u skupiny užívající lenvatinib a everolimus vs. skupiny užívající everolimus a u skupiny užívající lenvatinib vs. skupiny užívající everolimus. Dalšími ukazateli účinnosti byly celkové přežití (OS) a řešitelem hodnocený výskyt objektivních odpovědí (ORR). Hodnocení tumoru byla provedena podle kritérii RECIST 1.1. Skupina užívající lenvatinib a everolimus vykazovala statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 3). Na základě výsledků post-hoc exploratorní analýzy u omezeného počtu pacientů v každé podskupině byl pozitivní účinek na PFS pozorován nezávisle na tom, jaký inhibitor VEGF byl použit v předchozí terapii: sunitinib (poměr rizik [HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] nebo jiné terapie (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina užívající lenvatinib také vykazovala zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus. Celkové přežití bylo delší ve skupině užívající lenvatinib a everolimus (viz tabulka 7 a obrázek 4). Studie neměla za cíl analyzovat celkové přežití. Účinek léčby kombinací na PFS a ORR byl také potvrzen retrospektivním nezávislým post-hoc zaslepeným přezkoumáním snímků. Skupina užívající lenvatinib a everolimus vykazovala statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení PFS ve srovnání se skupinou užívající everolimus. Výsledky ORR se shodovaly s hodnocením řešitele, 35,3 % ve skupině užívající lenvatinib a everolimus s jednou úplnou odpovědí a 17 částečnými odpověďmi; žádný pacient neměl objektivní odpověď ve skupině užívající everolimus (P < 0,0001) ve prospěch skupiny užívající lenvatinib a everolimus. Tabulka 7 Výsledky hodnocení účinnosti po jedné předchozí léčbě cílené na VEGF ve studii 205 RCC lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (n=51) lenvatinib 24 mg (n=52) everolimus 10 mg (n=50) Přežití bez progrese onemocnění (PFS) a dle hodnocení řešitele Medián PFS v měsících (95% CI) 14,6 (5,9; 20,1) 7,4 (5,6; 10,2) 5,5 (3,5; 7,1) Poměr rizik (99% CI) b lenvatinib + everolimus vs. everolimus 0,40 (0,24; 0,67) - - Hodnota plenvatinib + everolimus vs. everolimus 0,0005 - - Přežití bez progrese onemocnění (PFS) a dle retrospektivního nezávislého post-hoc hodnocení Medián PFS v měsících (95% CI) 12,8 (7,4; 17,5) 9,0 (5,6; 10,2) 5,6 (3,6; 9,3) Poměr rizik (95% CI) b lenvatinib + everolimus vs. everolimus 0,45 (0,26; 0,79) - - Hodnota plenvatinib + everolimus vs. Everolimus 0,003 - - Celkové přežití c Počet případů úmrtí, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) Medián celkového přežití, v měsících (95% CI) 25,5 (16,4; 32,1) 19,1 (13.6; 26,2) 15,4 (11,8; 20,6) Poměr rizik (95% CI) b lenvatinib + everolimus vs. everolimus 0,59 (0,36, 0,97) - - lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg(n=51) lenvatinib 24 mg(n=52) everolimus 10 mg(n=50) Výskyt objektivních odpovědí n (%) dle hodnocení řešitele Úplné odpovědi 1 (2) 0 0 Částečné odpovědi 21 (41) 14 (27) 3 (6) Výskyt objektivních odpovědí 22 (43) 14 (27) 3 (6) Stabilní onemocnění 21 (41) 27 (52) 31 (62) Doba trvání odpovědi, měsíce, medián (95% CI) 13,0 (3,7; NE) 7,5 (3,8; NE) 8,5 (7,5; 9,4) Hodnocení tumoru bylo založeno na kritériích RECIST 1.1. Datum uzávěrky údajů = 13. června 2014 Procenta jsou vypočtena pomocí celkového počtu pacientů v úplném analyzovaném souboru v odpovídající léčené skupině. CI = interval spolehlivosti; NE = neodhadnutelné aBodové odhady jsou vypočteny pomocí Kaplan-Meierovy metody; 95% CI vycházejí z Greenwoodova vzorce s využitím log-log transformace. bStratifikovaný poměr rizik je vypočten pomocí stratifikovaného regresního Coxova modelu zahrnujícího léčbu jako kovarianční faktor a hemoglobin a korigovanou hladinu vápníku v séru jako strata. Efronova metoda byla použita pro korekci událostí probíhajících ve stejném čase. cDatum uzávěrky údajů = 31. července 2015 1.0 0.8 Medián (měsíce) (95% CI) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) Lenvatinib (24 mg) Everolimus (10 mg) 14,6 (5,9, 20,1) 7,4 (5,6, 10,2) 5,5 (3,5, 7,1) 0.6 0.4 0.2 Lenvatinib(18 mg) + Everolimus(5 mg) vs Everolimus(10 mg): HR (95% CI): 0,40 (0,24, 0,67) Log-rank test: = 0,0005 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Čas (měsíce) Počet pacientů v riziku: L(18 mg + E (5 mg) L(24 mg) E(10 mg) 51 52 41 41 27 29 23 20 16 11 10 6 50 29 15 11 7 3 5 4 1 1 1 0 0 0 L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinig 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24; E(10 mg)=Everolimus 10 mg Datum uzávěrky údajů: 13. června 2014 Přežití bez progrese onemocnění Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění (hodnocení řešitele) Pravděpodobnost přežití Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Čas (měsíce) 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0 1.0 0.8 Medián (měsíce) (95% CI) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5mg) Levatinib (24 mg) Everolimus (10 mg) 25,5 (16,4, 32,1) 19,1 (13,6, 26,2) 15,4 (11,8, 20,6) 0.6 0.4 0.2 Lenvatinib(18 mg) + Everolimus (5 mg) vs Everolimus (10 mg): HR (95% CI): 0,59 (0,36, 0,97) 0.0 0 3 Počet pacientů v riziku: L(18 mg + E (5 mg) L(24 mg) E(10 mg) 51 52 50 48 50 46 L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24; E(10 mg) = Everolimus 10 mg Datum uzávěrky údajů: 31. července 2015 Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s lenvatinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě karcinomu ledvin (RCC) (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Pediatrické studie Ve dvou otevřených studiích byla hodnocena, ale nikoliv stanovena účinnost lenvatinibu (další informace o pediatrické populaci viz také SmPC přípravku Lenvima, bod 5.1): Studie 216 byla multicentrická otevřená jednoramenná studie fáze 1/2 k určení bezpečnosti, snášenlivosti a protinádorové aktivity lenvatinibu podávaného v kombinaci s everolimem u pediatrických pacientů (a mladých dospělých ve věku ≤ 21 let) s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně nádorů CNS. Zařazeno a léčeno bylo celkem 64 pacientů. Ve fázi 1 (stanovení dávkování kombinací léčiv) bylo zařazeno a léčeno 23 pacientů: 5 na úrovni dávky –1 (lenvatinib 8 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 ) a 18 na úrovni dávky 1 (lenvatinib 11 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 ). Doporučená dávka kombinace byla lenvatinib 11 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 jednou denně. Ve fázi 2 (rozšířená kohorta pacientů léčených kombinací léčiv) bylo zařazeno a doporučenou dávkou léčeno 41 pacientů v následujících kohortách: Ewingův sarkom (EWS, n = 10), rhabdomyosarkom (RMS, n = 20) a gliom s vysokým stupněm malignity (HGG, n = 11). Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR) v 16. týdnu u hodnotitelných pacientů na základě hodnocení zkoušejícího za použití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). V kohortách EWS a HGG nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi; 2 částečné odpovědi (PR) byly pozorovány v kohortě RMS pro ORR v 16. týdnu o hodnotě 10 % (95% CI: 1,2; 31,7). Studie 231 je multicentrická otevřená studie „basket“ fáze 2 k hodnocení protinádorové aktivity a bezpečnosti lenvatinibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých ve věku od 2 do ≤ 21 let s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory, včetně EWS, RMS a HGG. Celkem 127 pacientů bylo zařazeno a léčeno doporučenou dávkou lenvatinibu (14 mg/m 2 ) v následujících kohortách: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) a další solidní nádory (n = 9 pro difúzní středočarový gliom, meduloblastom a ependymom; všechny další solidní nádory n = 66). Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR v 16. týdnu u hodnotitelných pacientů na základě hodnocení zkoušejícího za použití RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). Žádné objektivní odpovědi nebyly pozorovány u pacientů s HGG, difúzním středočarovým gliomem, meduloblastomem a ependymomem. Dvě PR byly pozorovány v 16 týdnu v kohortě EWS o hodnotě 22,2 % (95% CI: 2,8; 60,0) a v kohortě RMS o hodnotě 11,8 % (95% CI: 1,5; 36,4). Pět PR (u pacientů se synoviálním sarkomem [n = 2], kaposiformním hemangioendoteliomem [n = 1], Wilmsovým tumorem / nefroblastomem [n = 1] a světlobuněčným karcinomem [n = 1]) bylo pozorováno mezi všemi dalšími solidními nádory na ORR v 16. týdnu o hodnotě 7,7 % (95% CI: 2,5; 17,0).