Kisplyx 10 mg tvrdé kapsule Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX08 Mechanizmus účinku Lenvatinib je inhibítor receptora tyrozínkinázy, ktorý selektívne inhibuje aktivity kinázy receptorov cievneho endoteliálneho rastového faktoru (VGEF) VGEF1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4), spolu s ďalšími RTK súvisiacich s proangiogénnymi a onkogénnymi dráhami, vrátane receptorov rastového faktora fibroblastov (FGF) FGFR1, 2, 3 a 4, receptorov rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGF) PDGFRα, KIT a RET.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V prípade syngénnych myšacích modelov nádoru lenvatinib znížil makrofágy súvisiace s nádorom, zvýšil aktivované cytotoxické T-bunky a preukázal vyššiu mieru protinádorovej aktivity v kombinácii s monoklonálnymi protilátkami proti PD-1 v porovnaní so samotnou liečbou. Kombinácia lenvatinibu a everolimu preukázala zvýšenú antiangiogénnu a protinádorovú aktivitu, čo sa prejavilo väčším znížením proliferácie buniek endotelu, formácie kanálov a signalizácie VEGF in vitro a objemu nádoru ľudského karcinómu renálnych buniek na xenograftových modeloch na myšiach ako u každého liečiva samostatne. Hoci sa nerealizovali štúdie priamo s lenvatinibom, predpokladá sa, že mechanizmus účinku (mechanism of action ‒ MOA) pre hypertenzie je sprostredkovaný inhibíciou VEGFR2 vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách. Podobne, hoci neprebehla priama štúdia, sa predpokladá, že MOA pre proteinúriu je sprostredkovaný down reguláciou VEGFR1 a VEGFR2 v podocytoch glomerulov. Mechanizmus účinku pre hypotyreózu nie je úplne objasnený. Mechanizmus účinku pre zhoršenie hypercholesterolémie pri kombinovanej liečbe lenvatinibom a everolimom nebol priamo študovaný a nie je úplne objasnený. Napriek tomu, že mechanizmus účinku zhoršenia hnačky pri kombinovanej liečbe lenvatinibom a everolimom nebol priamo študovaný, predpokladá sa, že je zapríčinený poruchou intestinálnych funkcií súvisiacou s mechanizmom účinku jednotlivých látok- inhibíciou VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibom spolu s inhibíciou mTOR/NHE3 everolimom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Liečba prvej línie u pacientov s RCC (v kombinácii s pembrolizumabom) Účinnosť lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii 307 (CLEAR), do ktorej bolo zaradených 1 069 pacientov s pokročilým RCC s komponentom čírych buniek vrátane iných histologických vlastností, ako je sarkomatoidný a papilárny karcinóm, pri liečbe prvej línie. Pacienti boli zaradení bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom vyžadujúcim imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografického regiónu (Severná Amerika a západná Európa oproti „zvyšku sveta“) a prognostických skupín (priaznivé, stredné a nepriaznivé riziko) na základe kritérií centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Pacienti boli randomizovaní na podávanie lenvatinibu 20 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii s 200 mg pembrolizumabu intravenózne každé 3 týždne (n = 355) alebo lenvatinibu 18 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii s everolimom 5 mg perorálne jedenkrát denne (n = 357), prípadne sunitinibu 50 mg perorálne jedenkrát denne počas 4 týždňov s následným vysadením liečby na 2 týždne (n = 357). Všetci pacienti v skupine s lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom začali s dávkou lenvatinibu 20 mg perorálne jedenkrát denne. Medián času do prvého zníženia dávky pre lenvatinib bol 1,9 mesiaca. Medián priemernej dennej dávky pre lenvatinib bol 14 mg. Liečba pokračovala do výskytu neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia podľa posúdenia skúšajúcim a potvrdenia nezávislou rádiologickou hodnotiacou komisiou (independent radiologic review committee – IRC) s použitím kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov verzie 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 – RECIST 1.1). Podávanie lenvatinibu s pembrolizumabom bolo schválené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Liečba pembrolizumabom pokračovala maximálne 24 mesiacov, avšak liečba lenvatinibom mohla pokračovať nad rámec 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v počiatočnej fáze a potom každých 8 týždňov. Charakteristiky populácie tejto štúdie (355 pacientov v skupine s lenvatinibom v kombinácii s pembrolizumabom a 357 pacientov v skupine so sunitinibom) boli nasledovné: medián veku 62 rokov (rozsah: 29 až 88 rokov); 41 % vo veku 65 alebo viac rokov, 74 % mužov; 75 % bielej, 21 % ázijskej, 1 % čiernej a 2 % inej rasy; 17 % a 83 % pacientov malo KPS v počiatočnej fáze na úrovni 70 až 80 a 90 až 100 v danom poradí; rozdelenie pacientov na základe kategórie rizikových skupín podľa konzorcia medzinárodnej databázy metastázujúceho karcinómu renálnych buniek (International Metastatic RCC Database Consortium – IMDC) bolo 33 % priaznivých, 56 % stredných a 10 % nepriaznivých, a prognostických podskupín podľa MSKCC bolo 27 % priaznivých, 64 % stredných a 9 % nepriaznivých. Metastatické ochorenie bolo prítomné u 99 % pacientov a lokálne pokročilé ochorenie bolo prítomné u 1 %. Bežnými oblasťami výskytu metastáz u pacientov boli pľúca (69 %), lymfatické uzliny (46 %) a kosti (26 %). Primárnym meradlom výsledku účinnosti bolo prežitie bez progresie (progression free survival – PFS) na základe RECIST 1.1 podľa IRC. Kľúčové sekundárne meradlá účinnosti zahŕňali celkové prežitie (overall survival – OS) a objektívnu mieru odpovede (objective response rate – ORR). Lenvatinib v kombinácii s pembrolizumabom preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS, OS a ORR v porovnaní so sunitinibom vo vopred špecifikovanej analýze vykonávania (finálna analýza pre PFS). Medián PFS pre lenvatinib bol v kombinácii s pembrolizumabom 23,9 mesiaca (95 % CI: 20,8, 27,7) v porovnaní s 9,2 mesiaca (95 % CI: 6,0, 11,0) pre sunitinib, s HR 0,39 (95 % CI: 0,32, 0,49; s hodnotou P < 0,0001). Pre OS bol HR 0,66 (95 % CI: 0,49, 0,88; hodnota P 0,0049) s mediánom sledovania OS 26,5 mesiaca a mediánom trvania liečby pre lenvatinib v kombinácii s pembrolizumabom 17,0 mesiaca. ORR pre lenvatinib bola v kombinácii s pembrolizumabom 71 % (95 % CI: 66, 76) verzus 36 % (95 % CI: 31, 41) s hodnotou P < 0,0001 pre sunitinib. Výsledky účinnosti pre PFS, OS a ORR pri protokolom špecifikovanej finálnej analýze (s mediánom sledovania 49,4 mesiaca) sú zhrnuté v tabuľke 5, obrázku 1 a obrázku 2. Výsledky PFS boli konzistentné naprieč vopred špecifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podľa MSKCC a stavom expresie PD-L1 v nádore. Výsledky účinnosti na základe prognostických podskupín podľa MSKCC sú zhrnuté v tabuľke 6. Finálna OS analýza nebola upravená tak, aby brala do úvahy nasledovné liečby, pričom 195/357 (54,6 %) pacientov v ramene sunitinibu a 56/355 (15,8 %) pacientov v ramene lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom dostalo nasledovnú liečbu proti PD-1/PD-L1. Tabuľka 5 Výsledky účinnosti pre karcinóm renálnych buniek podľa IRC v štúdii CLEAR Lenvatinib 20 mg v kombinácii s pembrolizumabom 200 mgN = 355 Sunitinib 50 mgN = 357 Prežitie bez progresie (Progression-Free Survival – PFS)* Počet udalostí, n (%) 207 (58 %) 214 (60 %) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) a 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0) Pomer rizík (95 % CI) b, c 0,47 (0,38; 0,57) Hodnota P c < 0,0001 Celkové prežitie (Overall Survival – OS) Počet úmrtí, n (%) 149 (42 %) 159 (45 %) Medián OS v mesiacoch (95 % CI) a 53,7 (48,7, NE) 54,3 (40,9, NE) Pomer rizík (95 % CI) b, c 0,79 (0,63; 0,99) Hodnota P c 0,0424 Objektívna miera odpovede (potvrdená) Objektívna miera odpovede, n (%) 253 (71,3 %) 131 (36,7 %) (95 % CI) (66,6, 76,0) (31,7, 41,7) Počet úplných odpovedí (complete responses – CR), n (%) 65 (18,3 %) 17 (4,8 %) Počet čiastočných odpovedí (partial responses – PR), n (%) 188 (53,0 %) 114 (32 %) Hodnota P d < 0,0001 Trvanie odpovede a Medián v mesiacoch (rozsah) 26,7 (1,64+, 55,92+) 14,7 (1,64+, 54,08+) Nádor sa posudzoval podľa RECIST 1.1; pre ORR sú zahrnuté len potvrdené odpovede. Dátum ukončenia zhromažďovania údajov (DCO) = 31. júla 2022CI = interval spoľahlivosti; NE = nemožno určiť* Primárna analýza PFS zahŕňala cenzurovanie novej protirakovinovej liečby. Výsledky pre PFS s cenzurovaním novej protirakovinovej liečby a bez neho boli konzistentné.Pri skorej vopred špecifikovanej finálnej analýze ORR (medián času sledovania 17,3 mesiaca) sa dosiahla štatisticky významná prevaha ORR porovnaním lenvatinibu v kombinácii s pembrolizumabom oproti sunitinibu (miera pravdepodobnosti: 3,84 (95 % CI: 2,81; 5,26), hodnota P < 0,0001). Kvartily sú odhadované pomocou Kaplan-Meierovej metódy. Pomer rizík vychádza z Coxovho modelu proporcionálneho rizika zahŕňajúceho liečebnú skupinu ako faktor. Na väzby bola použitá Efronova metóda. Stratifikované podľa geografického regiónu (Región 1: západná Európa a Severná Amerika; Región 2: zvyšok sveta) a prognostických skupín podľa MSKCC (priaznivé, stredné a nepriaznivé riziko) v IxRS. Nominálna hodnota P je pri obojstrannom teste založená na stratifikovanom log-rank teste. Menovitá hodnota P je pri obojstrannom teste založená na stratifikovanom Cochran-Mantel-Haenszelovom (CMH) teste. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0.3 0.2 0,1 0 Medián (mesiace) (95% CI) Levantinib + prembrolizumab 23,9 (20.8, 27,7) Sunitib 9,2 (6,0, 11,0) Miera PFS Miera PFS HR po 24 mes. po 36 mes. (95 % CI) 49 % 37 % 0,47 23 % 18 % (0,38, 0,57) 0 6 12 18 24 30 Čas (mesiace) 36 42 48 54 60 Počet pacientov v riziku: Levantinib + 355 prembrolizumab Sunitib 357 Miera prežitia bez progresie Obrázok 1 Kaplan-Meierova krivka prežitia bez progresie v štúdii CLEAR* 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0 (DCO)31.júla 2022 *Na základe aktualizovanej PFS analýzy vykonanej v čase protokolom špecifikovanej finálnej OS analýzy. 1,0 0,9 0,8 0,7 0.6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Medián (mesiace) Miera OS po 0 Levantinib + prembrolizumab Sunitib (95% CI) 53,7 (48,7, NE) 54,3 (40,9, NE) Miera OS po HR 24 mes. 36 mes. (95 % CI) 80 % 66 % 0,79 70 % 60 % (0,63, 0,99) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Čas (mesiace) Počet pacientov v riziku: Levantinib + 355 prembrolizumab Sunitib 357 Pravdepodobnosť prežitia Obrázok 2 Kaplan-Meierove krivky pre celkové prežitie v štúdii CLEAR* 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0 NE = nemožno určiť. DCO: 31. júla 2022 *Na základe protokolom špecifikovanej konečnej OS analýzy Štúdia CLEAR nemala za cieľ hodnotiť účinnosť jednotlivých podskupín. V tabuľke 6 je uvedený súhrn miery účinnosti na základe prognostických skupín podľa MSKCC na základe finálnej analýzy OS pri mediáne sledovania 49,4 mesiaca. Tabuľka 6 Výsledky účinnosti v štúdii CLEAR na základe prognostických podskupín podľa MSKCC Lenvatinib + pembrolizumab (N = 355) Sunitinib (N = 357) Lenvatinib + pembrolizumab oproti sunitinibu Počet pacientov Počet udalostí Počet pacientov Počet udalostí Prežitie bez progresie (PFS) podľa IRC a PFS HR (95 % CI) Priaznivé 96 56 97 65 0,46 (0,32, 0,67) Stredné 227 129 228 130 0,51 (0,40, 0,65) Nepriaznivé 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42) Celkové prežitie (OS) a OS HR (95 % CI) Priaznivé 96 27 97 31 0,89 (0,53, 1,50) Stredné 227 104 228 108 0,81 (0,62, 1,06) Nepriaznivé 32 18 32 20 0,59 (0,31, 1,12) a Medián sledovania 49,4mesiaca (dátum ukončenia zhromažďovania údajov –31. júla 2022) Otvorená jednoramenná štúdia fázy 2 Kdispozícii sú ďalšie údaje zotvorenej jednoramennej štúdie fázy 2 KEYNOTE-B61 s lenvatinibom (20mg jedenkrát denne) vkombinácii spembrolizumabom (400mg každých 6týždňov) pre pacientov spokročilým alebo metastázujúcim RCC v prvej línii liečby shistológiou iných ako svetlých buniek (n=158) vrátane 59% papilárnych buniek, 18% chromofóbnych buniek, 4%buniek s chromozonálnou translokáciou, 1% medulárnych buniek, 13% neklasifikovaných buniek a6% ostatných buniek. Hodnota ORR bola 50,6% (95% CI (42,6, 58,7)) amedián trvania odpovede bol 19,5mesiaca (95% CI 15,3, NR) Liečba druhej línie u pacientov s RCC (v kombinácii s everolimom) Bola uskutočnená multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia 205 na stanovenie bezpečnosti a účinnosti lenvatinibu podávaného samostatne alebo v kombinácii s everolimom u pacientov s neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým RCC. Štúdia sa skladá z fázy 1b hľadanie dávky a fázy 2. Fáza 1b zahŕňala 11 pacientov, ktorí dostávali kombináciu 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Fáza 2 zahŕňala celkom 153 pacientov s neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým RCC po jednej predchádzajúcej liečbe cielenej na VEGF. Celkom 62 pacientov užívalo kombináciu lenvatinibu a everolimu v odporúčanej dávke. Bolo vyžadované, okrem iného, aby pacienti mali histologicky potvrdený prevládajúci svetlobunkový RCC, rádiologický dôkaz progresie s použitím RECIST 1.1, jednu predchádzajúcu liečbu cielenú na VEGF a performance status (PS) podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 alebo 1. Pacienti boli náhodne rozdelení do jednej z 3 skupín: 18 mg lenvatinibu plus 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu alebo 10 mg everolimu v pomere 1:1:1. Pacienti boli rozdelení podľa hladiny hemoglobínu (≤13 g/dl vs. >13 g/dL pre mužov a ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl pre ženy) a upraveného sérového vápnika (≥ 10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Medián priemernej dennej dávky v skupine s kombináciou na pacienta bol 13,5 mg lenvatinibu (75,0 % určenej dennej dávky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % určenej dávky 5 mg). Konečná hladina dávky v skupine kombinovanej liečby bola 18 mg u 29 % pacientov, 14 mg u 31 % pacientov, 10 mg u 23 % pacientov, 8 mg u 16 % pacientov a 4 mg u 2 % pacientov. Zo 153 náhodne rozdelených pacientov bolo 73 % mužov, medián veku bol 61 rokov, 37 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších, 7 % vo veku 75 rokov alebo starších a 97 % bolo kaukazskej rasy. Metastázy boli prítomné u 95 % pacientov a neresekovateľná pokročilá choroba bola prítomná u 5 %. Všetci pacienti mali pri vstupe do štúdie ECOG PS 0 (55 %) alebo 1 (45 %) s podobnou distribúciou vo všetkých 3 liečebných skupinách. Vysoké riziko podľa kritérií Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) bolo pozorované u 39 % pacientov v skupine s lenvatinibom a everolimom, u 44 % v skupine s lenvatinibom a u 38 % v skupine s everolimom. Vysoké riziko podľa kritérií International mRCC Database Consortium (IMDC) bolo pozorované u 20 % pacientov v liečebnej skupine s lenvatinibom a everolimom, 23 % v skupine s lenvatinibom a 24 % v skupine s everolimom. Medián doby od diagnózy do prvej dávky bol 32 mesiacov v skupine s lenvatinibom a everolimom, 33 mesiacov v skupine s lenvatinibom a 26 mesiacov v skupine s everolimom. Všetci pacienti už boli predtým liečení inhibítorom VEGF: 65 % sunitinibom, 23 % pazopanibom, 4 % tivozanibom, 3 % bevacizumabom a 2 % sorafenibom alebo axitinibom. Primárny ukazovateľ účinnosti bolo, na základe odpovedi tumoru hodnotenej riešiteľomPFS v skupine lenvatinibu a everolimu verzus v skupine everolimu a v skupine lenvatinibu verzus everolimu. Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňajú OS a riešiteľom hodnotenú ORR.Hodnotenie nádoru bolo založené na kritériách RECIST 1.1 Skupina s lenvatinibom a everolimom preukázala štatisticky a klinicky významné zlepšenie v PFS v porovnaní so skupinou s everolimom (pozri tabuľku 7 a schéma 3). Na základe výsledkov prieskumnej post-hoc analýzy v podskupinách s obmedzeným počtom pacientov bol pozorovaný pozitívny efekt na PFS bez ohľadu na to, ktorý inhibítor VEGF bol prvotne použitý: sunitinib (pomer rizík (hazard ratio‒ HR = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674])) alebo ostatné liečiva (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina s lenvatinibom tiež ukázala zlepšenie v PFS v porovnaní so skupinou s everolimom. Celkové prežitie bolo dlhšie v skupine s lenvatinibom a everolimom (pozri tabuľku 7 a schéma 4). Štúdia nebola zameraná na analýzu OS. Liečebný účinok kombinácie na PFS a ORR podporil aj retrospektívny nezávislý zaslepený post-hoc prehľad snímok.V skupine s lenvatinibom a everolimom sa preukázalo štatisticky významné a klinicky významné zlepšenie PFS v porovnaní so skupinou s everolimom. Výsledky pri ORR boli konzistentné s hodnoteniami riešiteľov, 35,3 % v skupine s lenvatinibom a everolimom, s jednou kompletnou odpoveďou a 17 čiastočnými odpoveďami; žiaden pacient nemal objektívnu odpoveď v skupine s everolimom (P < 0,0001) v prospech skupiny s lenvatinibom a everolimom. Tabuľka 7 Výsledky účinnosti po jednej predchádzajúcej cielenej terapii VEGF v štúdii RCC 205 lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51) lenvatinib 24 mg(N=52) everolimus 10 mg(N=50) Prežívanie bez progresie (PFS) a podľa hodnotenia riešiteľa Medián PFS v mesiacoch (95% CI) 14,6 (5,9; 20,1) 7,4 (5,6; 10,2) 5,5 (3,5; 7,1) Pomer rizík (95% CI) b lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,40 (0,24; 0,67) - - Hodnota Plenvatinib + everolimus vs everolimus 0,0005 - - Prežívanie bez progresie (PFS) a podľa post-hoc retrospektívneho nezávislého prehľadu Medián PFS v mesiacoch (95% CI) 12,8 (7,4; 17,5) 9,0 (5,6; 10,2) 5,6 (3,6; 9,3) Pomer rizík (95% CI) b lenvatinib + everolimus vseverolimus 0,45 (0,26; 0,79) - - Hodnota Plenvatinib + everolimus vs everolimus 0,003 - - Celkové prežívanie (OS) c Počet prípadov úmrtí n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) Medián OS v mesiacoch (95% CI) 25,5 (16,4; 32,1) 19,1 (13,6; 26,2) 15,4 (11,8; 20,6) Pomer rizík (95% CI) b lenvatinib + everolimus vs everolimus 0,59 (0,36; 0,97) - - lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51) lenvatinib 24 mg(N=52) everolimus 10 mg(N=50) Mieraobjektívnych odpovedí n (%) podľa hodnotenia riešiteľa Kompletné odpovede 1 (2) 0 0 Čiastočné odpovede 21 (41) 14 (27) 3 (6) Miera objektívnych odpovedí 22 (43) 14 (27) 3 (6) Stabilné ochorenie 21 (41) 27 (52) 31 (62) Medián doby trvania odpovede, v mesiacoch, (95% CI) 13,0 (3,7; NE) 7,5 (3,8; NE) 8,5 (7,5; 9,4) Hodnotenie nádoru bolo založené na kritériách RECIST 1.1. Dátum uzávierky údajov = 13. jún 2014 Percentá sú založené na celkovom počte pacientov v úplnom analyzovanom súbore v relevantnej liečenej skupine. CI = interval spoľahlivosti; NE = neodhadnuteľné. aOdhad bodov je založený na metóde Kaplan-Meier a 95% CI vychádza z Greenwoodovej formule za použitia log-log transformácie. bStratifikovaný pomer rizík ja založený na stratifikovanom Coxovho modelu vrátane liečby ako kovariantného faktora a hemoglobínu a korigovanej hladiny sérového kalcia ako strata. Na korekciu súvisiacich udalostí bola použitá Efronova metóda. cDátum uzávierky údajov: 31. júl 2015 Počet rizikových pacientov: Medián (mesiace) (95% CI) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) 14,6 (5,9; 20,1) Lenvatinib (24 mg) 7,4 (5,6; 10,2) Everolimus (10 mg) 5,5 (3,5; 7,1) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) vs Everolimus (10 mg): HR (95% CI): 0,40 (0,24; 0,67) Log-rank test: P = 0,0005 L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24 mg; E(10 mg) = Everolimus 10 mg Dátum uzávierky údajov: 13. jún 2014 Prežitie bez progresie Schéma 3 Kaplan-Meierov diagram prežitia bez progresie (hodnotené riešiteľom) Počet rizikových pacientov: Čas (mesiace) L(18 mg) + E(5 mg) 51 41 27 23 16 10 5 1 0 L(24 mg) 52 41 29 20 11 6 4 1 0 E(10 mg) 50 29 15 11 7 3 1 0 Medián (mesiace) (95% CI) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) 25,5 (16,4; 32,1) Lenvatinib (24 mg) 19,1 (13,6; 26,2) Everolimus (10 mg) 15,4 (11,8; 20,6) Lenvatinib (18 mg) + Everolimus (5 mg) vs. Everolimus (10 mg): HR (95% CI): 0,59 (0,36; 0,97) Čas (mesiace) L(18 mg) + E(5 mg) = Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg; L(24 mg) = Lenvatinib 24 mg; E(10 mg) = Everolimus 10 mg Dátum uzávierky údajov: 31. júl 2015 Pravdepodobnosť prežitia Schéma 4 Kaplan-Meierov diagram celkového prežitia Počet rizikových pacientov: L(18 mg) + E(5 mg) 51 48 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0 L(24 mg) 52 50 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0 E(10 mg) 50 46 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0 Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenvatinibom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v súvislosti s liečbou karcinómu renálnych buniek (RCC) (pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2 ). Pediatrické štúdie Účinnosť lenvatinibu bola hodnotená, nebola však stanovená v dvoch otvorených štúdiách (ďalšie informácie o pediatrickej populácii nájdete aj v súhrne charakterisktických vlastností lieku Lenvima, časť 5.1): Štúdia 216 bola multicentrická, otvorená jednoramenná štúdia fázy 1/2 s jednou skupinou k určeniu bezpečnosti, znášanlivosti a protinádorovej aktivity lenvatinibu podávaného v kombinácii s everolimom u pediatrických pacientov (a mladých dospelých vo veku ≤ 21 rokov) s relabujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane nádorov CNS. Celkovo bolo zaradených a liečených 64 pacientov. Vo fáze 1 (stanovenie dávkovania kombinácie liečiv) bolo zaradených a liečených 23 pacientov: 5 pacientov na úrovni dávky -1 (lenvatinib 8 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 ) a 18 pacientov na úrovni dávky 1 (lenvatinib 11 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 ). Odporúčaná dávka kombinácie bola lenvatinib 11 mg/m 2 a everolimus 3 mg/m 2 , užívaná raz denne. Vo fáze 2 (rozšírená kohorta pacientov liečená kombináciou liečiv) bolo zaradených 41 pacientov, ktorí boli liečení odporúčanou dávkou v nasledujúcich skupinách: Ewingov sarkóm (EWS, n = 10), rabdomyosarkóm (RSM, n = 20) a glióm vysokého stupňa (HGG, n = 11). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR) v 16. týždni u hodnotiteľných pacientov na základe hodnotenia skúšajúceho lekára pomocou RECIST v1.1 alebo RANO (pre pacientov s HGG). V skupinách EWS a HGG sa nepozorovali žiadne objektívne odpovede; v skupine RSM sa pozorovali 2 čiastočné odpovede (PR) pre ORR v 16. týždni 10 % (95 % CI: 1,2, 31,7). Štúdia 231 je multicentrická, otvorená štúdia fázy 2 typu „basket“ na hodnotenie protinádorovej aktivity a bezpečnosti lenvatinibu u detí, dospievajúcich a mladých dospelých vo veku od 2 do ≤ 21 rokov s relabovanými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane EWS, RMS a HGG. Celkovo bolo zaradených 127 pacientov, ktorí boli liečení lenvatinibom odporúčanou dávkou (14 mg/m 2 ) v nasledujúcich skupinách: EWS (n = 9), RSM (n = 17), HGG (n = 8) a iné solídne nádory (po n = 9 pre difúzny glióm strednej línie, meduloblastóm a ependymóm; všetky ostatné solídne nádory n = 66). Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR v 16. týždni u hodnotiteľných pacientov na základe hodnotenia skúšajúceho lekára pomocou RECIST v1.1 alebo RANO (pre pacientov s HGG). U pacientov s HGG, difúznym gliómom strednej línie, meduloblastómom alebo ependymómom neboli pozorované žiadne objektívne odpovede. V oboch skupinách EWS a RSM sa pozorovali dve PR pre ORR v 16. týždni 22,2 % (95 % CI: 2,8, 60,0) a 11,8 % (95 % CI: 1,5, 36,4) v uvedenom poradí. Päť PR (u pacientov so synoviálnym sarkómom [n = 2], kaposiformným hemangioendoteliómom [n = 1], Wilmsovým nefroblastómom [n = 1] a svetlobunkovým karcinómom [n = 1]) sa pozorovalo medzi všetkými ostatnými solídnymi nádormi pre ORR v 16. týždni 7,7 % (95 % CI: 2,5, 17,0).